Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях - RU2005139133A

Реферат

1. Способ лечения, поддержания состояния больного или профилактики специфического рака, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, поддержании состояния или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

2. Способ лечения, поддержания состояния больного или профилактики специфического рака, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, поддержании состояния или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоиэомера, и терапевтически или профилактически эффективного количества второго активного ингредиента, проведение лучевой терапии, гормональной терапии, биологической терапии или иммунотерапии.

3. Способ лечения, поддержания состояния больного или профилактики заболевания, связанного с нежелательным ангиогенезом, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, поддержании состояния или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

4. Способ лечения, поддержания состояния больного или профилактики заболевания, связанного с нежелательным ангиогенезом, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, поддержании состояния или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера и терапевтически или профилактически эффективного количества второго активного ингредиента.

5. Способ по п.1, где рак представляет собой злокачественное новообразование на поздней стадии, амилоидоз, нейробластому, менингиому, гемангиоперицитому, множественные метастазы в мозг, мультиформную глиобластому, глиобластому, глиому ствола мозга, злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую олигодендроглиому, нейроэндокринную опухоль, ректальную аденокарциному, стадии С и Д по Дюку колоректального рака, нерезектабельную колоректальную карциному, метастатическую гепатоклеточную карциному, саркому Капоши, кариотипическую острую миелобластную лейкемию, лимфому Ходкина, лимфому типа нон-Ходкина, кожную Т-клеточную лимфому, кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликуликулярную лимфому низкой степени, метастатическую меланому, злокачественную мезотелиому, синдром плеврального выпота при злокачественной мезотелиоме, перитонеальную карциному, папиллярную серозную карциному, гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лейомиосаркому, оссифицирующую прогрессирующую фибродисплазию, гормоно-рефрактерный рак предстательной железы, саркому мягких тканей с высоким риском при резекции, нерезектабельную гепатоклеточную карциному, макроглобулинемию Вальденстрема, множественную миелому, вялотекущую миелому, хроническую миелому, рак фаллопиевых труб, андроген-независимый рак предстательной железы, андроген-зависимый неметастатический рак предстательной железы IV стадии, гормонально-нечувствительный рак предстательной железы, не чувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную тироидную карциному, фолликулярную тироидную карциному, медуллярную тироидную карциному или лейомиому.

6. Способ по п.2, где рак представляет собой злокачественное новообразование на поздней стадии, амилоидоз, локально прогрессирующий рак мочевого пузыря, метастатический переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рецидивирующую опухоль мозга, прогрессирующую опухоль мозга, нейробластому, менингиому, гемангиоперицитому, множественные метастазы в мозг, мультиформную глиобластому, глиобластому, глиому ствола мозга, злокачественную опухоль мозга с неблагоприятным прогнозом, злокачественную глиому, анапластическую астроцитому, анапластическую олигодендроглиому, метастатический рак молочной железы, нейроэндокринную опухоль, ректальную аденокарциному, стадии С и Д по Дюку колоректального рака, нерезектабельную колоректальную карциному, метастатическую гепатоклеточную карциному, саркому Капоши, кариотипическую острую миелобластную лейкемию, лимфому Ходкина, лимфому типа нон-Ходкина, кожную Т-клеточную лимфому, кожную В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликуликулярную лимфому низкой степени, метастатическую меланому, локализованную меланому, злокачественную мезотелиому, немелкоклеточный рак легких стадии IIIB, синдром плеврального выпота при злокачественной мезотелиоме, множественную миелому, перитонеальную карциному, папиллярную серозную карциному, гинекологическую саркому, саркому мягких тканей, склеродермию, кожный васкулит, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лейомиосаркому, оссифицирующую прогрессирующую фибродисплазию, гормоно-рефрактерный рак предстательной железы, саркому мягких тканей с высоким риском при резекции, нерезектабельную гепатоклеточную карциному, макроглобулинемию Вальденстрема, вялотекущую миелому, хроническую миелому, рак фаллопиевых труб, андроген-независимый рак предстательной железы, андроген-зависимый неметастатический рак предстательной железы IV стадии, гормонально-нечувствительный рак предстательной железы, не чувствительный к химиотерапии рак предстательной железы, папиллярную тироидную карциному, фолликулярную тироидную карциному, медуллярную тироидную карциному или лейомиому.

7. Способ по п.3 или 4, где заболевание или нарушение представляет собой эндометриоз, болезнь Крона, сердечную недостаточность, прогрессирующую сердечную недостаточность, почечную недостаточность, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярную глаукому, ретролентальную фиброплазию, пролиферативную витреоретинопатию, трахому, близорукость, ямки диска зрительного нерва, эпидемический кератоконъюнктивит, атопический кератит, поверхностный краевой кератит, сухой кератит птеригиума, синдром Шенгрена, красные угри, филектенулез, сифилис, липидную дегенерацию, бактериальную язву, грибковую язву, инфекцию вируса простого герпеса, инфекцию вируса опоясывающего герпеса, протозойную инфекцию, саркому Капоши, язву Морена, краевую дегенерацию Терриена, краевой кератолиз, ревматоидный артрит, системную волчанку, полиартрит, травму, саркоидоз Вегенера, склерит, синдром Стивена-Джонсона, перифигоидную радиальную кератотомию, серповидноклеточную анемию, саркоид, эластическую псевдоксантому, болезнь Пагета, венозную окклюзию, артериальную окклюзию, обструктивное заболевание каротидных артерий, хронический увеит, хронический витрит, болезнь Лима, болезнь Илза, болезнь Бекета, ретинит, хороидит, предполагаемый глазной синдром гистоплазмоза, болезнь Беста, болезнь Старгарта, промежуточный увеит, хроническое отслоение сетчатки, синдромы гипервязкости, токсоплазмоз, склерозирующий холангит, покраснение роговицы, эндотоксемию, синдром токсического шока, остеоартрит, репликацию ретровируса, истощение, менингит, индуцированный диоксидом кремния фиброз, индуцированный асбестом фиброз, ветеринарное нарушение, связанную со злокачественным новообразованием гиперкальцемию, шок, циркуляторный шок, периодонтит, гингивит, макроцитарную анемию, рефракторную анемию или 5q-синдром.

8. Способ по п.2 или 4, где второй активный ингредиент представляет собой анти-CD40 моноклональное антитело, ингибитор гистон-деацетилазы, ингибитор белка-90 теплового шока, ингибитор киназы рецептора инсулиноподобного фактора роста-1, ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, индуктор апоптоза клеток множественной миеломы, статин, ингибитор рецептора инсулинового фактора роста, ингибитор ацилтрансферазы лизофосфатидиновой кислоты, ингибитор IkB киназы, ингибитор р38МАРК, ингибитор EGFR, антитело HER-2, антитело VEGFR, ингибитор VEGFR, ингибитор Р13К, ингибитор C-Met, моноклональное антитело, антитело против TNF-α, гематопоэтический фактор роста, цитокин, противораковый агент, антибиотик, ингибитор сох-2, иммуномодулирующий агент, иммуносуппрессивный агент, кортикостероид или его фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию.

9. Способ по п.8, где второй активный ингредиент представляет собой 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, гефитиниб, эрлотиниб HCl, транстузумаб, пертузумаб, бевацизумаб, вортманнин, ритуксимаб, тозитумомаб, эдреколомаб, семаксаниб, циклоспорин, этанерцепт, доксициклин, бортезомиб, облимерсен, мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, пентоксифиллин, таксотер, иринотекан, ингибитор СОХ-2, ципрофлоксацин, дексаметазон, доксорубицин, винкристин, IL-2, IFN, дакарбазин, Ara-C, винорелбин, изотретиноин, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, или его фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию.

10. Способ по любому из пп.1-4, где иммуномодулирующее соединение представляет собой 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион.

11. Способ по п.10, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.

12. Способ по любому из пп.1-4, где иммуномодулирующее соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.

13. Способ по п.12, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.

14. Способ по любому из пп.1-4, где иммуномодулирующее соединение имеет формулу (I)

где один из Х и Y представляет собой С=O, и другой из Х и Y представляет собой С=O или СН₂ , и R² представляет собой водород или низший алкил.

15. Способ по п.14, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.

16. Способ по любому из пп.1-4, где иммуномодулирующее соединение имеет формулу (II)

где один из Х и Y представляет собой С=O, и другой представляет собой СН₂ или С=O;

R¹ представляет собой Н, (C₁-C₈)алкил, (С₃-C₇ )циклоалкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, бензил, арил, (С₀-C₄)алкил-(C₁-C₆)гетероциклоалкил, (С₀ -C₄)алкил-(C₂-C₅) гетероарил, С(O)R³, C(S)R³, С(О)OR⁴, (C₁-C₈)алкил-N(R⁶)₂, (C₁ -C₈)алкил-OR⁵, (С₁-C₈)алкил-C(O)OR⁵, C(O)NHR³, C(S)NHR³, С(O)NR³R^3', C(S)NR³R^3' или (C₁-C₈) алкил-O(СО)R⁵;

R² представляет собой Н, F, бензил, (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил или (C₂-C₈)алкинил;

R³ и R^3' независимо представляют собой (C₁-C₈)алкил, (С₃-C₇)циклоалкил, (С₂-C₈)алкенил, (С₂-C₈)алкинил, бензил, арил, (С₀-C₄)алкил-(C₁-C₆)гетероциклоалкил, (С₀-C₄ )алкил-(С₂-C₅)гетероарил, (С₀-C₈)алкил-N(R⁶)₂, (C₁-C₈)алкил-OR⁵, (C₁-C₈ )алкил-C(O)OR⁵, (C₁-C₈)алкил-O(СО)R⁵ или C(O)OR⁵;

R⁴ представляет собой (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (С₂-C₈)алкинил, (C₁-C₄)алкил-OR⁵, бензил, арил, (С₀-C₄)алкил-(C₁-C₆ )гетероциклоалкил или (С₀-C₄)алкил-(С₂-C₅)гетероарил;

R⁵ представляет собой (C₁-C₈)алкил, (C₂ -C₈)алкенил, (С₂-C₈)алкинил, бензил, арил или (C₂-C₅)гетероарил;

при каждом появлении R⁶ независимо представляет собой Н, (C₁-C₈)алкил, (С₂-C₈)алкенил, (С₂-C₈)алкинил, бензил, арил, (C₂-C₅)гетероарил или (C₀-C₈ )алкил-C(О)O-R⁵, или группы R⁶ могут быть объединены с образованием гетероциклоалкильной группы;

n равно 0 или 1; и

* представляет собой хиральный углеродный центр.

17. Способ по п.16, где иммуномодулирующее соединение является энантиомерно чистым.

18. Способ лечения, профилактики или поддержания состояния больного при специфическом раке, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера перед, во время или после хирургического вмешательства, направленного на облегчение, уменьшение или избежание симптома специфического рака у пациента.

19. Способ уменьшения или избежания неблагоприятного воздействия, связанного с введением второго активного ингредиента пациенту, страдающему от специфического рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

20. Способ уменьшения или избежания неблагоприятного воздействия, связанного с лучевой терапией, гормональной терапией, биологической терапией или иммунотерапией у пациента, страдающего от специфического рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

21. Способ лечения, профилактики или поддержания состояния больного при специфическом раке, не поддающемся лечению стандартной терапией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

22. Способ лечения, профилактики или поддержания состояния больного при специфическом раке, не поддающемся лечению стандартной терапией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера и терапевтически или профилактически эффективного количества второго активного ингредиента.

23. Способ лечения, профилактики или поддержания состояния больного при специфическом раке, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, и трансплантацию пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга пациенту.

24. Способ по п.23, где иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер вводят до, во время или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препарата гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга пациенту.

25. Способ по любому из пп.1-4, где иммуномодулирующее соединение вводят в количестве примерно от 0,1 до примерно 150 мг в сутки.

26. Способ по п.2, где иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер вводят до, во время или после введения второго активного ингредиента, лучевой терапии, гормональной терапии, биологической терапии или иммунотерапии.

27. Фармацевтическая композиция, включающая иммуномодулирующее соединение, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер и второй активный ингредиент.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, где второй активный ингредиент представляет собой анти-CВ40 моноклональное антитело, ингибитор гистон-деацетилазы, ингибитор белка-90 теплового шока, ингибитор киназы рецептора инсулиноподобного фактора роста-1, ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, индуктор апоптоза клеток множественной миеломы, статин, ингибитор рецептора инсулинового фактора роста, ингибитор ацилтрансферазы лизофосфатидиновой кислоты, ингибитор IkB киназы, ингибитор р38МАРК, ингибитор EGFR, антитело HER-2, антитело VEGFR, ингибитор VEGFR, ингибитор Р13К, ингибитор С-Met, моноклональное антитело, антитело против TNF-α, гематопоэтический фактор роста, цитокин, противораковый агент, антибиотик, ингибитор сох-2, иммуномодулирующий агент, иммуносупрессивный агент, кортикостероид или их фармакологически активный мутант или производное.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, где второй активный ингредиент представляет собой 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, гефитиниб, эрлотиниб HCl, трастузумаб, пертузумаб, бевацизумаб, вортманнин, ритуксимаб, тозитумомаб, эдреколомаб, семаксаниб, циклоспорин, этанерцепт, доксициклин, бортезомиб, облимерсен, мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, ингибитор сох-2, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, таксотер, иринотекан, дексаметазон, доксорубицин, винкристин, IL-2, IFN, дакарбазин, Ara-C, винорелбин, изотретиноин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, или их фармакологически активный мутант пли производное.

30. Набор, включающий фармацевтическую композицию, включающую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, и фармацевтическую композицию, включающую анти-CD40 моноклональное антитело, ингибитор гистон-деацетилазы, ингибитор белка-90 теплового шока, ингибитор киназы рецептора инсулиноподобного фактора роста-1, ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, индуктор апоптоза клеток множественной миеломы, статин, ингибитор рецептора инсулинового фактора роста, ингибитор ацилтрансферазы лизофосфатидиновой кислоты, ингибитор IkB киназы, ингибитор р38МАРК, ингибитор EGFR, антитело HER-2, антитело VEGFR, ингибитор VEGFR, ингибитор Р13К, ингибитор C-Met, моноклональное антитело, антитело против TNF-α, гематопоэтический фактор роста, цитокин, противораковый агент, антибиотик, ингибитор сох-2, иммуномодулирующий агент, иммуносуппрессивный агент, кортикостероид или их фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию.

31. Набор, включающий фармацевтическую композицию, включающую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, и фармацевтическую композицию, включающую 2-метоксиэстрадиол, теломестатин, гефитиниб, эрлотиниб HCl, тастузумаб, пертузумаб, бевацизумаб, вортманнин, ритуксимаб, тозитумомаб, эдреколомаб, семаксаниб, циклоспорин, этанерцепт, доксициклин, бортезомиб, облимерсен, мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, ингибитор сох-2, топотекан, пентоксифиллин, таксотер, иринотекан, ципрофлоксацин, дексаметазон, доксорубицин, винкристин, IL-2, IFN, дакарбазин, Ara-C, винорелбин, изотретиноин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, или их фармакологически активный мутант или производное, или их комбинацию.

32. Набор, включающий фармацевтическую композицию, включающую иммуномодулирующее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, и пуповинную кровь, плацентарную кровь, стволовые клетки периферической крови, препарат гематопоэтических стволовых клеток или костный мозг.