Формула
1. Выделенное моновалентное антитело или фрагмент антитела, где антитело или фрагмент антитела связывается с пропердином человека.
2. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент представляет верблюжье антитело.
3. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент представляет однодоменное антитело.
4. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент связывается с TSR0 и/или TSR1 пропердина человека.
5. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент связывается с эпитопом в аминокислотной последовательности LCQPCRSPRWSLWSTWAPCSVTCSEGSQLRYRRCVGWNGQ (SEQ ID NO:8).
6. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент связывается с мышиным пропердином с аффинностью ниже 50 нМ.
7. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент является гуманизированным.
8. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент связаны со вторым моновалентным антителом или фрагментом антитела.
9. Антитело или его фрагмент по п.8, где второе моновалентное антитело или фрагмент антитела является гуманизированным.
10. Антитело или его фрагмент по п.8, где антитело или фрагмент связаны со вторым антителом или фрагментом посредством линкера.
11. Антитело или его фрагмент по п.10, где линкер представляет полиглициновый линкер.
12. Антитело или его фрагмент по п.11, где полиглициновый линкер включает последовательности GGGGD (SEQ ID NO:63), GGGGS (SEQ ID NO:1), GGGGA (SEQ ID NO:100) или GGGGE (SEQ ID NO:64).
13. Антитело или его фрагмент по п.8, где второе моновалентное антитело или фрагмент антитела специфически связывается с альбумином.
14. Антитело или его фрагмент по п.8, где второе моновалентное антитело или его фрагмент связаны с N-концом антитела или фрагмента антитела, которые связываются с пропердином человека.
15. Антитело или его фрагмент по п.8, где антитело связано с альбумин-связывающим пептидом.
16. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент включает 3 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1 c аминокислотной последовательностью GRISSIIHMA (SEQ ID NO:16);
b) CDR-H2 c аминокислотной последовательностью RVGTTVYADSVKG (SEQ ID NO:12); и
c) CDR-H3 c аминокислотной последовательностью LQYEKHGGADY (SEQ ID NO:17)
17. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент содержит, по меньшей мере, один или все три CDR, выбранные из:
a) CDR-H1, включающего аминокислотную последовательность GRIFEVNMMA (SEQ ID NO:9);
b) CDR-H2, включающего аминокислотную последовательность RVGTTX1YADSVKG (SEQ ID NO:10), где X1 представляет полярную или неполярную аминокислоту; и
c) CDR-H3, включающего аминокислотную последовательность LQYX2RYGGAEY (SEQ ID NO:11), где X2 представляет полярную аминокислоту.
18. Антитело по п.17, где CDR-H2 включает аминокислотную последовательность RVGTTVYADSVKG (SEQ ID NO:12).
19. Антитело по п.18, где CDR-H3 включает аминокислотную последовательность LQYDRYGGAEY (SEQ ID NO:13).
20. Антитело по п.17, где CDR-H2 включает аминокислотную последовательность RVGTTTYADSVKG (SEQ ID NO:15).
21. Антитело по п.20, где CDR-H3 имеет аминокислотную последовательность LQYSRYGGAEY (SEQ ID NO:14).
22. Антитело по п.20, где CDR-H3 имеет аминокислотную последовательность LQYDRYGGAEY (SEQ ID NO:13).
23. Антитело по п.17 CDR-H3 имеет аминокислотную последовательность LQYDRYGGAEY (SEQ ID NO:13).
24. Антитело по п.17, где CDR-H3 имеет аминокислотную последовательность LQYSRYGGAEY (SEQ ID NO:14).
25. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело включает 6 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность GYIFTNYPIH (SEQ ID NO:18);
b) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность FIDPGGGYDEPDERFRD (SEQ ID NO:19);
c) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RGGGYYLDY (SEQ ID NO:20);
d) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASQDISFFLN (SEQ ID NO:21);
е) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность YTSRYHS (SEQ ID NO:22); и
f) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QHGNTLPWT (SEQ ID NO:23).
26. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело включает 6 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность GFSLTTYGVH (SEQ ID NO:24);
b) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VIWSGGDTDYNASFIS (SEQ ID NO:25);
c) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность NKDYYTNYDFTMDY (SEQ ID NO:26);
d) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность KSSQSVLYSSNQKNFLA (SEQ ID NO:27);
e) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WASTRES (SEQ ID NO:28); и
f) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность HQYLSSYT (SEQ ID NO:29).
27. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело включает 6 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность GYTFIDYWIE (SEQ ID NO:30);
b) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность EIFPGSGTINHNEKFKD (SEQ ID NO:31);
c) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность EGLDY (SEQ ID NO:32);
d) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SASSSVSYIY (SEQ ID NO:33);
е) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность DTSTLAS (SEQ ID NO:34); и
f) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QQWSRNPFT (SEQ ID NO:35).
28. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело включает 6 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность GFSLTSYGVH (SEQ ID NO:36);
b) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VIWSGGSTDYNAAFIS (SEQ ID NO:37);
c) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность NKDFYSNYDYTMDY (SEQ ID NO:38);
d) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность KSSQSVLYSSNQKNFLA (SEQ ID NO:27);
e) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WASTRES (SEQ ID NO:28); и
f) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность HQYLSSYT (SEQ ID NO:29).
29. Антитело или его фрагмент по п.1, где антитело включает 6 CDR со следующими последовательностями:
a) CDR-H1, содержащий аминокислотную последовательность GYTXTAYGIN (SEQ ID NO:39);
b) CDR-H2, содержащий аминокислотную последовательность YIYIGNGYTDYNEKFKG (SEQ ID NO:40);
c) CDR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SGWDEDYAMDF (SEQ ID NO:41);
d) CDR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASENIYSYLA (SEQ ID NO:42);
е) CDR-L2, содержащий аминокислотную последовательность HAKTLAE (SEQ ID NO:43); и
f) CDR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QHHYGPPPT (SEQ ID NO:44).
30. Антитело или его фрагмент по п.1 или 8, где антитело или фрагмент ингибирует активность пропердина человека.
31. Способ лечения заболевания, опосредованного нарушением регуляции альтернативного пути комплемента, включающий введение эффективного количества антитела по п.1 или 8 пациенту, нуждающемуся в этом.
32. Способ по п.31, где заболевание представляет аутоиммунную тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), гемолитико-уремический синдром (HUS), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS) или пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH).
33. Способ ингибирования сборки мембраноатакующего комплекса, индуцированного альтернативным путем комплемента, включающий введение эффективного количества антитела по п.1 или 8 пациенту, нуждающемуся в этом.
34. Способ по п.33, где способ ингибирует гемолиз, зависимый от альтернативного пути комплемента.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его фрагмент по п.1 или 8 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
36. Антитело или его фрагмент по п.1 или 8 для применения в качестве лекарственного средства.
37. Антитело или его фрагмент для применения по п.1 или 8 для использования в лечении заболевания, опосредованного нарушением регуляции альтернативного пути комплемента.
38. Антитело или его фрагмент по п.37, где заболевание представляет аутоиммунную тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), гемолитико-уремический синдром (HUS), атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), IgA-нефропатию (болезнь Берже), C3-гломерулопатию (C3G), астму, болезнь Гоше, гнойный гидраденит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, сильный ожог, сепсис с ранним началом, пневмококковый менингит, болезнь Альцгеймера, метастазирование рака, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), острое повреждение легких (ACI), трансфузионное повреждение легких (TRALI), тромбоз, индуцированный гемодиализом, приобретенный буллезный эпидермолиз (EBA), увеит, болезнь Паркинсона, первичную атрезию желчевыводящих путей, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) при васкулите, дегенерацию сетчатки, обширную тромботическую микроангиопатию (TMA), обширную TMA (APS), TMA при терапии гемопоэтическими стволовыми клетками (HSCT), возрастную макулярную дегенерацию (AMD), преэклампсию, гемолиз, повышение уровня ферментов печени и синдром снижения уровня тромбоцитов (HELLP), рассеянный склероз, антифосфолипидный синдром (APS), рецидивирующий полихондрит, ишемическую травму, инсульт, синдром трансплантат против хозяина (GvHD), хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), эмфизему, атеросклероз, острый коронарный синдром, геморрагический шок, ревматоидный артрит, диализ (сердечно-сосудистый риск), сердечно-сосудистое заболевание, плацентарную малярию, потерю беременности в результате антифосфолипидного синдрома (APS), мембранопролиферативный (MP) гломерулонефрит, мембранозный нефрит, энцефалит, травму головного мозга, энцефалит с антителами к N-метил-D-аспартат-рецепторам (NMDA), гемолитический криз при малярии, аневризму абдоминального отдела аорты (AAA) или аневризму торакоабдоминального отдела аорты (TAA).
39. Выделенное антитело или его фрагмент, где антитело содержит следующую последовательность:
LEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRISSIIHMAWYRQAPGKQRELVAEISRVGTTVYADSVKGRFTISRDDAKNTVTLQMNSLKPEDTAVYYCNALQYEKHGGADYWGQGTQVTVSSRKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:53).
40. Выделенное антитело или его фрагмент, где антитело содержит следующую последовательность:
LEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRISSIIHMAWYRQAPGKQRELVAEISRVGTTVYADSVKGRFTISRDDAKNTVTLQMNSLKPEDTAVYYCNALQYEKHGGADYWGQGTQVTVSSPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:54).
Комментарии