Интегрированное непрерывное производство терапевтических белковых лекарственных веществ - RU2015142657A
Код документа: RU2015142657A
Формула
1. Интегрированный и непрерывный способ производства терапевтического белкового лекарственного вещества, причем способ включает:
(i) получение жидкой культуральной среды, содержащей рекомбинантный терапевтический белок, который по существу свободен от клеток, где жидкая культуральная среда подается в первую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS1);
(ii) захват указанного рекомбинантного терапевтического белка в жидкой культуральной среде с использованием MCCS1, где элюат MCCS1, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подается во вторую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS2); и
(iii) очистку и доочистку рекомбинантного терапевтического белка с использованием MCCS2, где элюат из MCCS2 представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество; и
где способ является интегрированным и осуществляется непрерывно от указанной жидкой культуральной среды до элюата из MCCS2, который представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество.
2. Способ по п. 1, где жидкая культуральная среда выбирается из группы, состоящей из: жидкой культуральной среды, удаляемой из перфузионного биореактора, содержащего культуру клеток млекопитающего, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок, жидкой культуральной среды, удаляемой из подпитываемого биореактора, содержащего культуру клеток млекопитающего, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок, и осветленной жидкой культуральной среды из культуры бактериальных или дрожжевых клеток, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок.
3. Способ по п. 1, где MCCS1 и/или MCCS2 осуществляют, по меньшей мере, два различных типовых процесса.
4. Способ по п. 1, где применение MCCS1 или MCCS2, или их обеих включает в себя переключение колонок.
5. Способ по п. 3, где MCCS1 осуществляет типовые процессы захвата рекомбинантного терапевтического белка и инактивацию вирусов.
6. Способ по п. 3, где MCCS2 осуществляет типовые операции очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка.
7. Способ по п. 1, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, две хроматографические колонки.
8. Способ по п. 1, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, две хроматографические мембраны.
9. Способ по п. 1, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, одну хроматографическую колонку и, по меньшей мере, одну хроматографическую мембрану.
10. Способ по п. 2, где жидкая культуральная среда представляет собой жидкую культуральную среду, удаляемую из перфузионного биореактора, содержащего культуру клеток млекопитающего, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок.
11. Способ по п. 1, где MCCS1 представляет собой первую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS1).
12. Способ по п. 11, где PCCS1 содержит четырехколоночную PCCS.
13. Способ по п. 12, где три из четырех колонок в четырехколоночной PCCS осуществляют типовой процесс захвата рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды.
14. Способ по п. 13, где захват осуществляется с использованием аффинной хроматографии, катионообменной хроматографии, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах.
15. Способ по п. 14, где аффинную хроматографию осуществляют с использованием механизма захвата, выбранного из группы, состоящей из: механизма захвата со связыванием с протеином A, механизма захвата со связыванием с субстратом, механизма захвата со связыванием с антителом или антительным фрагментом, механизма захвата со связыванием с аптамером и механизма захвата со связыванием с кофактором.
16. Способ по п. 15, где аффинная хроматография осуществляется с использованием механизма захвата со связыванием с протеином-A, и рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или антительный фрагмент.
17. Способ по п. 13, где элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок трех из четырех колонок в четырехколоночной PCCS, подается в четвертую колонку четырехколоночной PCCS.
18. Способ по п. 17, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS осуществляет типовой процесс инактивации вирусов путем поддержания элюата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, при низком pH для вирусной инактивации.
19. Способ по п. 18, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS поддерживает элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, при низком pH для вирусной инактивации в течение периода примерно от 10 минут примерно до 1,5 часов.
20. Способ по п. 18, где MCCS2 представляет собой вторую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS2).
21. Способ по п. 20, дополнительно включающий регуляцию pH элюата из четвертой колонки четырехколоночной PCCS с использованием встроенного резервуара для регуляции буфера перед тем, как элюат из четвертой колонки четырехколоночной PCCS подается в PCCS2.
22. Способ по п. 21, где хроматографическая система PCCS2 содержит три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану.
23. Способ по п. 22, где три хроматографические колонки в PCCS2 осуществляют типовой процесс очистки рекомбинантного терапевтического белка из элюата PCCS1 посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
24. Способ по п. 23, где элюат из трех хроматографических колонок в PCCS2 подается на хроматографическую мембрану в PCCS2.
25. Способ по п. 24, где хроматографическая мембрана в PCCS2 осуществляет типовую функцию доочистки рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в элюате из трех хроматографических колонок в PCCS2, посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
26. Способ по п. 25, где хроматографическая мембрана в PCCS2 осуществляет типовую функцию доочистки посредством катионообменной хроматографии.
27. Способ по п. 26, где элюат и смыв с хроматографической колонки представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество.
28. Способ по п. 1, дополнительно содержащий включение в состав фармацевтической композиции терапевтического белкового лекарственного вещества.
29. Способ по п. 1, где рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или антительный фрагмент, фермент, искусственно сконструированный белок или иммуногенный белок или белковый фрагмент.
30. Способ по п. 23, дополнительно включающий регуляцию ионной концентрации элюата из трех колонок в PCCS2 с использованием встроенной регуляции буфера перед тем, как элюат из трех колонок в PCCS2 подается на хроматографическую мембрану в PCCS2.
31. Способ по п. 20, дополнительно включающий применение буферной емкости между PCCS1 и PCCS2.
32. Способ по п. 20, дополнительно включающий фильтрацию элюата из PCCS1 перед его подачей в PCCS2.
33. Способ по п. 1, дополнительно включающий фильтрацию жидкой культуральной среды перед ее подачей в MCCS1.
34. Интегрированный и непрерывный способ производства терапевтического белкового лекарственного вещества, включающий:
(i) культивирование клеток млекопитающих, которые секретируют рекомбинантный терапевтический белок, в перфузионном биореакторе, который содержит жидкую культуральную среду, где объем жидкой культуральной среды, которая по существу свободна от клеток, непрерывно или периодически удаляется из перфузионного биореактора и подается в первую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS1);
(ii) захват указанного рекомбинантного терапевтического белка в удаляемой жидкой культуральной среде с использованием MCCS1, где элюат MCCS1, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, непрерывно подается во вторую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS2); и
(iii) очистку и доочистку терапевтического рекомбинантного белка в элюате MCCS1 с использованием MCCS2, где элюат из MCCS2 представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество;
где способ является интегрированным и осуществляется непрерывно, начиная от указанной жидкой культуральной среды до получения элюата из MCCS2, который представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество.
35. Способ по п. 34, где MCCS1 и/или MCCS2 осуществляют, по меньшей мере, два различных типовых процесса.
36. Способ по п. 34, где применение MCCS1 или MCCS2, или их обеих включает в себя переключение колонок.
37. Способ по п. 35, где MCCS1 осуществляет типовые процессы захвата рекомбинантного терапевтического белка и инактивацию вирусов.
38. Способ по п. 35, где MCCS2 осуществляет типовые процессы очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка.
39. Способ по п. 34, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, две хроматографические колонки.
40. Способ по п. 34, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, две хроматографические мембраны.
41. Способ по п. 34, где MCCS1 и/или MCCS2 использует, по меньшей мере, одну хроматографическую колонку и, по меньшей мере, одну хроматографическую мембрану.
42. Способ по п. 34, где MCCS1 представляет собой первую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS1).
43. Способ по п. 42, где PCCS1 включает четырехколоночную PCCS.
44. Способ по п. 43, где три из четырех колонок в четырехколоночной PCCS осуществляют типовой процесс захвата рекомбинантного терапевтического белка из жидкой культуральной среды.
45. Способ по п. 44, где захват осуществляется с использованием аффинной хроматографии, катионообменной хроматографии, анионообменной хроматографии или хроматографии на молекулярных ситах.
46. Способ по п. 45, где аффинную хроматографию осуществляют с использованием механизма захвата, выбранного из группы, состоящей из: механизма захвата со связыванием с протеином A, механизма захвата со связыванием с субстратом, механизма захвата со связыванием с антителом или антительным фрагментом, механизма захвата со связыванием с аптамером и механизма захвата со связыванием с кофактором.
47. Способ по п. 46, где аффинная хроматография осуществляется с использованием механизма захвата со связыванием с протеином-A, и рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или антительный фрагмент.
48. Способ по п. 44, где элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок трех из четырех колонок в четырехколоночной PCCS, подается в четвертую колонку четырехколоночной PCCS.
49. Способ по п. 48, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS осуществляет типовой процесс инактивации вирусов путем поддержания элюата, содержащего рекомбинантный терапевтический белок, при низком pH для вирусной инактивации.
50. Способ по п. 49, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS поддерживает элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, при низком pH для вирусной инактивации в течение периода примерно от 10 минут примерно до 1,5 часов.
51. Способ по п. 49, где MCCS2 представляет собой вторую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS2).
52. Способ по п. 51, дополнительно включающий регуляцию pH элюата из четвертой колонки четырехколоночной PCCS с использованием встроенного резервуара для регуляции буфера перед тем, как элюат из четвертой колонки четырехколоночной PCCS подается в PCCS2.
53. Способ по п. 52, где хроматографическая система PCCS2 содержит три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану.
54. Способ по п. 53, где три хроматографические колонки в PCCS2 осуществляют типовой процесс очистки рекомбинантного терапевтического белка из элюата PCCS1 посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
55. Способ по п. 54, где элюат из трех хроматографических колонок в PCCS2 подается на хроматографическую мембрану в PCCS2.
56. Способ по п. 55, где хроматографическая мембрана в PCCS2 осуществляет типовую функцию доочистки рекомбинантного терапевтического белка, присутствующего в элюате из трех хроматографических колонок в PCCS2, посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
57. Способ по п. 56, где хроматографическая мембрана в PCCS2 осуществляет типовую функцию доочистки посредством катионообменной хроматографии.
58. Способ по п. 57, где элюат и смыв с хроматографической колонки представляет собой терапевтическое белковое лекарственное вещество.
59. Способ по п. 34, дополнительно содержащий включение в состав фармацевтической композиции терапевтического белкового лекарственного вещества.
60. Способ по п. 34, где рекомбинантный терапевтический белок представляет собой антитело или антительный фрагмент, фермент, искусственно сконструированный белок или иммуногенный белок или белковый фрагмент.
61. Способ по п. 54, дополнительно включающий регуляцию ионной концентрации элюата из трех колонок в PCCS2 с использованием встроенной регуляции буфера перед тем, как элюат из трех колонок в PCCS2 подается на хроматографическую мембрану в PCCS2.
62. Способ по п. 51, дополнительно включающий применение буферной емкости между PCCS1 и PCCS2.
63. Способ по п. 51, дополнительно включающий фильтрацию элюата из PCCS1 перед его подачей в PCCS2.
64. Способ по п. 34, дополнительно включающий фильтрацию жидкой культуральной среды перед ее подачей в MCCS1.
65. Система биологического производства, включающая:
первую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS), содержащую вход; и
вторую MCCS, содержащую выход, где первая и вторая MCCS находятся в жидкостном сообщении друг с другом, и где система производства сконфигурирована так, что жидкость поступает на вход через первую и вторую MCCS и покидает систему производства через выход.
66. Система по п. 65, дополнительно содержащая биореактор, где биореактор и вход находятся в жидкостном сообщении друг с другом, и где система производства сконфигурирована так, что жидкость, присутствующая в биореакторе, может проходить через вход.
67. Система по п. 65, где первая MCCS или вторая MCCS, или обе сконфигурированы для осуществления, по меньшей мере, двух отдельных типовых процессов.
68. Система по п. 65, где применение MCCS1 или MCCS2, или их обеих, включает в себя переключение колонок.
69. Система по п. 67, где первая MCCS сконфигурирована для осуществления типовых процессов захвата рекомбинантного терапевтического белка и инактивации вирусов.
70. Система по п. 67, где вторая MCCS сконфигурирована для осуществления типовых процессов очистки и доочистки рекомбинантного терапевтического белка.
71. Система по п. 65, где первая MCCS или вторая MCCS, или они обе содержат, по меньшей мере, две хроматографические колонки.
72. Система по п. 65, где первая MCCS или вторая MCCS, или они обе содержат, по меньшей мере, две хроматографические мембраны.
73. Система по п. 65, где первая MCCS или вторая MCCS, или они обе содержат, по меньшей мере, одну хроматографическую колонку и, по меньшей мере, одну хроматографическую мембрану.
74. Система по п. 65, где первая MCCS представляет собой первую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS1).
75. Система по п. 74, где PCCS1 включает четырехколоночную PCCS.
76. Система по п. 75, где три из четырех колонок в четырехколоночной PCCS способны захватывать рекомбинантный терапевтический белок из жидкой культуральной среды.
77. Система по п. 76, где три из четырех колонок в четырехколоночной PCCS включают одну или несколько колонок аффинной хроматографии, колонку катионной хроматографии, колонку анионной хроматографии и колонку хроматографии на молекулярном сите.
78. Система по п. 77, где три из четырех колонок в четырехколоночной PCCS включают одну или несколько колонок аффинной хроматографии, использующей механизма захвата, выбранный из группы, состоящей из: механизма захвата со связыванием с протеином A, механизма захвата со связыванием с субстратом, механизма захвата со связыванием с антителом или антительным фрагментом, механизма захвата со связыванием с аптамером и механизма захвата со связыванием с кофактором.
79. Система по п. 76, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS представляет собой резервуар или колонку, которая способна поддерживать элюат трех из четырех колонок четырехколоночной PCCS, содержащий рекомбинантный терапевтический белок, при низком pH для вирусной инактивации.
80. Система по п. 79, где четвертая колонка четырехколоночной PCCS способна поддерживать элюат, содержащий рекомбинантный терапевтический белок трех из четырех колонок четырехколоночной PCCS, при низком pH для вирусной инактивации в течение периода примерно от 10 минут примерно до 1,5 часов.
81. Система по п. 79, где вторая MCCS представляет собой вторую периодическую противоточную хроматографическую систему (PCCS2).
82. Система по п. 65, дополнительно включающая жидкостной трубопровод, расположенный между первой MCCS и второй MCCS.
83. Система по п. 82, дополнительно включающая встроенный резервуар для регуляции буфера, который имеет жидкостное сообщение с жидкостным трубопроводом, расположенным между первой MCCS и второй MCCS, и сконфигурированный так, что буфер, содержащийся внутри встроенного резервуара для регуляции буфера, вводится в жидкость, присутствующую в жидкостном трубопроводе, расположенном между первой MCCS и второй MCCS.
84. Система по п. 82, дополнительно включающая фильтр, расположенный в жидкостном трубопроводе между первой MCCS и второй MCCS, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между первой MCCS и второй MCCS.
85. Система по п. 81, где PCCS2 содержит три хроматографические колонки и хроматографическую мембрану.
86. Система по п. 85, дополнительно включающая жидкостной трубопровод, расположенный между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2.
87. Система по п. 86, дополнительно включающая встроенный резервуар для регуляции буфера, который имеет жидкостное сообщение с жидкостным трубопроводом, расположенным между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2, и сконфигурированный так, что буфер, содержащийся внутри встроенного резервуара для регуляции буфера, вводится в жидкость, присутствующую в жидкостном трубопроводе, расположенном между тремя хроматографическими колонками в PCCS2 и хроматографической мембраной в PCCS2.
88. Система по п. 85, где три хроматографические колонки в PCCS2 способны к очистке рекомбинантного терапевтического белка посредством катионообменной или анионообменной хроматографии.
89. Система по п. 85, где хроматографическая мембрана в PCCS2 представляет собой катионообменную хроматографическую мембрану.
90. Система по п. 85, дополнительно включающая жидкостной трубопровод между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом.
91. Система по п. 90, дополнительно включающая фильтр, расположенный между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между хроматографической мембраной в PCCS2 и выходом.
92. Система по п. 65, дополнительно включающая насосную систему, которая находится в жидкостном сообщении со входом.
93. Система по п. 92, где насосная система включает насос, который способен прокачивать жидкость ко входу.
94. Система по п. 92, дополнительно включающая жидкостной трубопровод, расположенный между насосом и входом.
95. Система по п. 94, дополнительно включающая фильтр, расположенный в жидкостном трубопроводе между насосом и входом, и сконфигурированный так, что фильтр способен удалять твердые частицы из жидкости, присутствующей в жидкостном трубопроводе между насосом и входом.
96. Система по п. 94, дополнительно включающая буферную емкость, расположенную в жидкостном трубопроводе между насосом и входом, которая сконфигурирована так, что буферная емкость находится в жидкостном сообщении с жидкостным трубопроводом между насосом и входом, и способна хранить любую жидкость, присутствующую в жидкостном трубопроводе, которая не может поступить на вход.
97. Система по п. 65, где первая MCCS и вторая MCCS располагаются на передвижной платформе.
98. Система по п. 97, где передвижная платформа включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
99. Система по п. 65, где первая MCCS располагается на первой передвижной платформе.
100. Система по п. 99, где вторая MCCS располагается на второй передвижной платформе.
101. Система по п. 100, где первая и вторая передвижная платформа каждая включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
102. Система по п. 65, где вся система располагается на передвижной платформе.
103. Система по п. 102, где передвижная платформа включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
104. Система по п. 66, где вся система располагается на передвижной платформе.
105. Система по п. 104, где передвижная платформа включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
106. Система по п. 65, где система не включает буферную емкость.
107. Система биологического производства, включающая две или более подсистем, где каждая из двух или более подсистем включает:
(i) первую многоколоночную хроматографическую систему (MCCS), содержащую вход; и
(ii) вторую MCCS, содержащую выход, где первая и вторая MCCS находятся в жидкостном сообщении друг с другом, и где система производства сконфигурирована так, что жидкость поступает на вход через первую и вторую MCCS и покидает систему производства через выход;
где две или более подсистем сконфигурированы так, что каждая из них находится в жидкостном сообщении с одиночным резервуаром, содержащим жидкость, и жидкость из одиночного резервуара поступает на вход двух или более подсистем.
108. Система по п. 107, где каждая из двух или более подсистем располагается на своей собственной передвижной платформе.
109. Система по п. 108, где передвижная платформа включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
110. Система по п. 107, где вся система располагается на передвижной платформе.
111. Система по п. 110, где передвижная платформа включает одну или несколько структур, которые дают возможность передвижения.
