Слитые молекулы, происходящие от cholix-токсина, для пероральной доставки биологически активных нагрузок - RU2016147734A
Код документа: RU2016147734A
Формула
1. Фармацевтическая композиция, содержащая слитую молекулу неприродного происхождения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, приготовленная для пероральной доставки субъекту, где слитая молекула содержит модифицированный Cholix-токсин, связанный с биологически активной нагрузкой, где Cholix-токсин является усеченным по аминокислотному остатку внутри домена Ib Cholix-токсина, и где слитая молекула обладает способностью к активации рецептора биологически активной нагрузки или к обеспечению каталитического процесса каталитически активного вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где усеченный Cholix-токсин содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 или SEQ ID NO: 80.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая слитую молекулу неприродного происхождения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, приготовленная для пероральной доставки субъекту, где слитая молекула содержит модифицированный Cholix-токсин, связанный с биологически активной нагрузкой, где Cholix-токсин является усеченным по аминокислотному остатку внутри домена II Cholix-токсина, не являющемуся аминокислотным остатком Ala386, и где слитая молекула обладает способностью к активации рецептора биологически активной нагрузки или к обеспечению каталитического процесса каталитически активного вещества.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где усеченный Cholix-токсин содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 или SEQ ID NO: 41.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где биологически активная нагрузка представляет собой макромолекулу, малую молекулу, пептид, полипептид, нуклеиновую кислоту, мРНК (матричная РНК), микроРНК, кшРНК (короткая шпилечная РНК), миРНК (малая интерферирующая РНК), антисмысловую молекулу, антитело, ДНК, плазмиду, вакцину, полимерную наночастицу или каталитически активное вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где биологически активная нагрузка представляет собой полипептид.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где полипептид представляет собой модулятор воспаления в GI (желудочно-кишечном) тракте.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где модулятор воспаления в GI тракте представляет собой интерлейкин-10 (SEQ ID NO: 82), интерлейкин-19 (SEQ ID NO: 83), интерлейкин-20 (SEQ ID NO: 84), интерлейкин-22 (SEQ ID NO: 85), интерлейкин-24 (SEQ ID NO: 86) или интерлейкин-26 (SEQ ID NO: 87).
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где модулятор воспаления в GI тракте представляет собой интерлейкин-10 (SEQ ID NO: 82).
10. Фармацевтическая композиция по п. 5, где биологически активная нагрузка представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли (TNF).
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где ингибитор TNF представляет собой антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 89.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где ингибитор TNF представляет собой антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 91.
13. Фармацевтическая композиция по п. 10, где ингибитор TNFSF (надсемейство факторов некроза опухоли) представляет собой слитый белок растворимого рецептора TNFSF.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где слитый белок растворимого рецептора TNFSF содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 92.
15. Фармацевтическая композиция по п. 5, где биологически активная нагрузка представляет собой глюкозоснижающее средство.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где глюкозоснижающее средство представляет собой пептид-агонист GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) (SEQ ID NO: 93) или пептид-агонист GLP-1 (SEQ ID NO: 94).
17. Фармацевтическая композиция по п. 5, где биологически активная нагрузка представляет собой гормон роста.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где гормон роста представляет собой гормон роста человека (или его варианты), гормон роста 2 или рилизинг-фактор гормона роста.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где гормон роста человека содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая слитую молекулу неприродного происхождения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, приготовленная для пероральной доставки субъекту, где слитая молекула содержит модифицированный Cholix-токсин, связанный с биологически активной нагрузкой, где Cholix-токсин является усеченным по аминокислотному остатку внутри домена Ib Cholix-токсина, и где биологически активная нагрузка представляет собой фермент, выбранный из гиалуронидазы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, урокиназы или PGE(простагландин Е)-аденозиндезаминазы.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая слитую молекулу неприродного происхождения и один или более фармацевтически приемлемых носителей, приготовленная для пероральной доставки субъекту, где слитая молекула содержит модифицированный Cholix-токсин, связанный с биологически активной нагрузкой, где Cholix-токсин является усеченным по аминокислотному остатку внутри домена II Cholix-токсина, и где биологически активная нагрузка представляет собой фермент, выбранный из гиалуронидазы, стрептокиназы, активатора тканевого плазминогена, урокиназы или PGE-аденозиндеаминазы.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-21, где модифицированный Cholix-токсин непосредственно связан с биологически активной нагрузкой.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где биологически активная нагрузка непосредственно связана с С-концом модифицированного Cholix-токсина.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, где модифицированный Cholix-токсин химически связан с биологически активной нагрузкой.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, где модифицированный Cholix-токсин связан с биологически активной нагрузкой посредством нерасщепляемого линкера, где модифицированный Cholix нацеливает данную нагрузку на определенные клетки, включающие клетки иммунной системы, такие как макрофаги, антигенпрезентирующие клетки и дендритные клетки.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где нерасщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 98 или SEQ ID NO: 99.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-22, где модифицированный Cholix-токсин связан с биологически активной нагрузкой посредством расщепляемого линкера.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где линкер расщепляется ферментом, присутствующим на базолатеральной мембране поляризованной эпителиальной клетки субъекта.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где расщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106 или SEQ ID NO: 107.
30. Фармацевтическая композиция по п. 27, где линкер расщепляется ферментом, присутствующим в плазме крови указанного субъекта.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где расщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119 или SEQ ID NO: 120.
32. Фармацевтическая композиция по п. 27, где линкер расщепляется протеазой вируса гравировки табака.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где расщепляемый линкер содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 121.
34. Фармацевтическая композиция по п. 1, где слитая молекула содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114.
35. Фармацевтическая композиция по п. 1, где слитая молекула содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 115.
36. Способ лечения воспалительного заболевания у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
37. Способ по п. 36, где воспалительное заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, псориаза или бактериального сепсиса.
38. Способ по п. 37, где воспалительное заболевание кишечника выбрано из болезни Крона, язвенного колита, коллагенозного колита, лимфоцитарного колита, ишемического колита, диверсионного колита отключенной кишки, синдрома Бехчета или неопределенного колита.
39. Способ лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
40. Способ по п. 39, где аутоиммунное заболевание выбрано из системной красной волчанки (SLE), обыкновенной пузырчатки, тяжелой миастении, гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, болезни Грейвса, болезни Шегрена, дерматомиозита, болезни Хасимото, полимиозита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза (MS), сахарного диабета, ревматоидного артрита или склеродермии.
41. Способ лечения рака у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
42. Способ по п. 41, где рак выбран из неходжкинских лимфом, лимфомы Ходжкина, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря, почки, яичника, шейки матки, молочной железы, легкого, носоглотки, злокачественной меланомы и ритуксимаб-резистентных NHL (неходжкинская лимфома) и лейкоза.
43. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения воспалительного заболевания у нуждающегося в этом субъекта.
44. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения аутоиммунного заболевания у нуждающегося в этом субъекта.
45. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения рака у нуждающегося в этом субъекта.
46. Способ лечения метаболического расстройства у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
47. Способ по п. 46, где метаболическое расстройство выбрано из диабета, ожирения, обусловленного ожирением диабета, гипергликемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, синдрома X, инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), диабетической дислипидемии или гиперлипидемии.
48. Способ лечения жировой болезни печени у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
49. Способ по п. 48, где жировая болезнь печени выбрана из неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); неалкогольного стеатогепатита (NASH)), желудочно-кишечного заболевания или нейродегенеративного заболевания.
50. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения метаболического расстройства у нуждающегося в этом у субъекта.
51. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения жировой болезни печени у нуждающегося в этом субъекта.
52. Способ лечения расстройства роста, обусловленного дефицитом гормона роста (GH) у субъекта, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-35.
53. Способ по п. 52, где расстройство роста, обусловленное дефицитом GH, выбрано из дефицита гормона роста (GHD), синдрома Тернера (TS), синдрома Нунан, синдрома Прадера-Вилли, дефицита гена низкорослости, содержащего гомеобокс (SHOX), хронической почечной недостаточности и синдрома короткого кишечника, обусловленного идиопатической низкорослостью, дефицита GH, обусловленного редкими опухолями гипофиза или их лечением, и мышечной дистрофии, ассоциированной с HIV/AIDS (вирус иммунодефицита человека/синдром приобретенного иммунодефицита).
54. Применение слитой молекулы неприродного происхождения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения, профилактики и/или предупреждения расстройств роста, обусловленных дефицитом GH, у нуждающегося в этом субъекта.
55. Полинуклеотид, кодирующий слитую молекулу по любому из пп. 1-35.
56. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 55.
57. Клетка-хозяин, содержащая вектор, экспрессирующий слитую молекулу, где клетка-хозяин содержит вектор по п. 56.
