Химерные антигенные рецепторы против карбоангидразы ix и способы их применения - RU2017125735A
Код документа: RU2017125735A
Формула
1. Химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внутриклеточный сигнальный домен, трансмембранный домен и внеклеточный домен, содержащий карбоангидраза IX (G250)-специфический рецептор.
2. CAR по п.1, где трансмембранный домен дополнительно содержит стеблевую область, расположенную между внеклеточным доменом и трансмембранным доменом.
3. CAR по п.1, где трансмембранный домен содержит CD28.
4. CAR по п.1, дополнительно содержащий одну или несколько дополнительных костимуляторных молекул, расположенных между трансмембранным доменом и внутриклеточным сигнальным доменом.
5. CAR по п.4, где костимуляторными молекулами являются CD28, 4-1BB, ICOS или OX40.
6. CAR по п.1, где внутриклеточный сигнальный домен содержит дзета-цепь CD3.
7. CAR по п.1, где карбоангидраза IX (G250)-специфический рецептор является антителом.
8. CAR по п.7, где антитело является Fab или scFv.
9. CAR по п.7, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую
CDR1, содержащую аминокислотную последовательность SYAMS (SEQ ID NO: 55);
CDR2, содержащую аминокислотную последовательность AISANGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 67); и
CDR3, содержащую аминокислотную последовательность NGNYRGAFDI (SEQ ID NO: 65);
и
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGFDVH (SEQ ID NO: 68); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNTNRPS (SEQ ID NO: 69); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDSRLSAWV (SEQ ID NO: 70);
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 61); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNSNRPS (SEQ ID NO: 72); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDRSLSWV (SEQ ID NO: 73);
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 61); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNTNRPS (SEQ ID NO: 69); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDSTLRVWM (SEQ ID NO: 74);
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 61); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNNNRPS (SEQ ID NO: 62); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDKSLTWV (SEQ ID NO: 76);
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGTSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 81); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNNNRPS (SEQ ID NO: 62); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDKSLSWV (SEQ ID NO: 80);
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGFDVH (SEQ ID NO: 68); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNNNRPS (SEQ ID NO: 62); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDSSLSAWV (SEQ ID NO: 82); или
легкую цепь с CDR1, содержащей аминокислотную последовательность TGSSSNIGAGYDVH (SEQ ID NO: 61); CDR2, содержащей аминокислотную последовательность GNSNRPS (SEQ ID NO: 72); и CDR3, содержащей аминокислотную последовательность QSYDSSLSAWV (SEQ ID NO: 82).
10. CAR по п.1, где антитело scFv содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1, 3-23, и где указанное антитело scFv содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 2 и 24-44.
11. Генетически сконструированная клетка, экспрессирующая и несущая на поверхности мембраны клетки химерный антигенный рецептор по п.1.
12. Генетически сконструированная клетка по п.11, где клетка является T-клеткой или NK-клеткой.
13. Генетически сконструированная клетка по п.12, где T-клетка является CD4+или CD8+.
14. Генетически сконструированная клетка по п.13, включающая смешанную популяцию CD4+и CD8+ клеток.
15. Способ лечения индивидуума, имеющего опухоль, экспрессирующую карбоангидразу IX (G250), включающий введение указанному индивидууму генетически сконструированной клетки по п.11.
16. Способ по п.15, где генетически сконструированные клетки получают из клеток, аутологичных для индивидуума.
17. Способ по п.15, где опухоль является раком почки, раком яичников, раком молочной железы, раком пищевода, раком мочевого пузыря, раком толстого кишечника или немелкоклеточным раком легких.
18. Способ по п.17, где рак почки является светлоклеточным раком почки.
19. Способ по п.17, дополнительно включающий введение ИЛ-2.
20. Способ по п.17, дополнительно включающий введение антитела против PD-1, против PDL-1 или против CTL4.
