Новые слитые белки тромбомодулина, обеспечивающие направленный перенос к тканевому фактору, в качестве антикоагулянтов - RU2004135308A

Реферат

1. Антикоагулирующий слитый белок, включающий белок, который обеспечивает направленный перенос, и взаимодействует с тканевым фактором (TF) или комплексом фактора VIIa/TF, который функционально связан с тромбомодулиновым (ТМ) доменом EGF456 или его аналогами, фрагментами, производными или вариантами, один или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным доменом ТМ, выбранным из группы, состоящей из междоменной петли между EGF3 и EGF4, домена EGF123, O-связанного гликозилированного домена и домена N-концевого гидрофобного участка или их аналогов, фрагментов, производных или вариантов.

2. Слитый белок по п.1, где домен ТМ включает междоменную петлю между EGF3 и EGF4.

3. Слитый белок по п.2, где упомянутый домен EGF456 содержит точечные мутации, которые делают упомянутый слитый белок более устойчивым к окислительному повреждению или протеазной активности или увеличивают каталитическую эффективность упомянутого слитого белка.

4. Слитый белок по п.3, где упомянутый домен EGF456 содержит по меньшей мере одну точечную мутацию, выбранную из группы, состоящей из H381G, M388L, R456G и H457Q.

5. Слитый белок по п.4, где упомянутый домен EGF456 состоит из точечных мутаций H381G, M388L, R456G и H457Q.

6. Слитый белок по п.1, где упомянутый белок, обеспечивающий направленный перенос, означает антитело, которое связывает TF.

7. Слитый белок по п.6, где упомянутое антитело означает моноклональное антитело.

8. Слитый белок по п.7, где упомянутое моноклональное антитело связывается с комплексом FVIIa/TF с более высоким сродством, чем с одним TF.

9. Слитый белок по п.8, где упомянутое моноклональное антитело означает одноцепочечное антитело, димерное антитело Fab или IgG антитело.

10. Слитый белок по п.9, где упомянутое моноклональное антитело означает одноцепочечное антитело.

11. Слитый белок по п.7, где упомянутое моноклональное антитело функционально связано более чем с одним доменом ТМ.

12. Слитый белок по п.7, где упомянутое моноклональное антитело нейтрализует TF.

13. Слитый белок по п.1, где упомянутый слитый белок гликозилирован.

14. Слитый белок по п.1, где упомянутый слитый белок модифицирован добавлением полиэтиленгликоля.

15. Слитый белок по п.1, где упомянутый слитый белок биотинилирован для связывания стрептавидина.

16. Слитый белок по п.1, где упомянутый белок, обеспечивающий направленный перенос, означает FVIIai.

17. Слитый белок по п.1, где упомянутый белок, обеспечивающий направленный перенос, означает TFPI.

18. Фармацевтическая композиция, включающая слитый белок по п.1, композиция, которая содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество упомянутого слитого белка.

19. Способ для защиты против тромбообразования, включающий введение терапевтически эффективного количества слитого белка по п.1, где упомянутый слитый белок подавляет генерацию тромбина без прямого воздействия на другие параметры коагуляции, такие, как активация и агрегация тромбоцитов.

20. Способ по п.19, где упомянутый способ состоит в том, чтобы защитить от тромбообразования при ишемическом ударе, тромбозных осложнениях после ангиопластики или операционного вмешательства на капиллярных сосудах.

21. Способ предотвращения и лечения тромбоза глубоких вен (DVT), коагулопатии потребления (DIC), острого коронарного синдрома или злокачественной опухоли с проявлением коагулопатии у пациента, включающий введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества слитого белка по п.1.

22. Способ регулирования воспалительной реакции у пациента, включающий введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества слитого белка по п.1.

23. Способ по п.22, где упомянутую воспалительную реакцию выбирают из группы, состоящей из сепсиса, трансплантатов кожи и вен и пересадок органов.

24. Слитый белок по п.1, где упомянутый слитый белок может быть применен, чтобы образовать нетромбогенное покрытие на поверхности медицинского инструмента, где упомянутый медицинский инструмент входит в контакт с кровью.

25. Набор, включающий слитый белок по п.1.

26. Набор, включающий последовательности ДНК, кодирующие компоненты слитого белка по п.1.

27. Композиция для генной терапии, включающая ДНК, кодирующую слитый белок, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3, в комбинации с терапевтически эффективным количеством вектора для генной терапии.

28. Антикоагулирующий слитый белок, включающий белок, который обеспечивает направленный перенос и взаимодействует с TF или комплексом FVIIa/TF, где упомянутый белок, обеспечивает направленный перенос, означает одноцепочечное антитело, которое связывает TF, который функционально связан с тромбомодулиновым (ТМ) доменом EGF456 и междоменной петлей между EGF3 и EGF4, где упомянутый домен EGF456 состоит из точечных мутаций при H381G, M388L, R456G и H457Q.

29. Слитый белок по п.28, где упомянутый слитый белок включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:3.