Конъюгаты антител с лекарственными средствами, характеризующиеся высокой in vivo переносимостью - RU2020103344A
Код документа: RU2020103344A
Формула
1. Конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), содержащий следующее:
- антитело, или фрагмент или производное антитела, сохраняющие свойства связывания с мишенью, содержащие по меньшей мере один С-конец константной области легкой цепи, и
- малая молекула на основе антрациклина,
причем молекула(ы) антрациклина связана(ы) исключительно с С-концом(ами) константной области легкой цепи антитела, фрагмента или производного, и
причем малая молекула на основе антрациклина связана, посредством линкера, содержащего пептидную последовательность, с указанным антителом, фрагментом или производным,
причем малая молекула на основе антрациклина выбрана из PNU-159682, или из его производных, содержащих структуру согласно формуле (i)
2. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, в котором антитело, или фрагмент или производное, получают
- в виде формата иммуноглобулина с двумя вариабельными доменами, или
- в виде слияний одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) с IgA, IgD, IgE, IgG или IgM.
3. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором антитело, или фрагмент или производное, связывается с антигеном, который является
- опухолеспецифическим или
- экспрессируемым в повышенной степени на опухолевой ткани по сравнению со здоровой тканью.
4. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором антитело, или фрагмент или производное, не связывается с CS1 человека и/или мыши.
5. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором антитело, или фрагмент или производное, содержит CDR из hu4-2-17 (на основании нумерации согласно Kabat)
- НС CDR1 (SYYMS)
- НС CDR2 (AIGISGNAYYASWAKS)
- НС CDR3 (DHPTYGMDL)
- LC CDR1 (EGNNIGSKAVH)
- LC CDR2 (DDDERPS) и
- LC CDR3 (QVWDSSAYV)
и где CDR содержатся в подходящем белковом каркасе, чтобы быть способными связываться с мишенью антитела.
6. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором антитело, или фрагмент или производное, содержит CDR из huERCS-409 (на основании нумерации согласно Kabat)
- НС CDR1 (SYGVI)
- НС CDR2 (IIGSSGNTYYASSVKG)
- НС CDR3 (YYGDSGFDS)
- LC CDR1 (RASQSIGSWLS)
- LC CDR2 (GASNLAS) и
- LC CDR3 (LGASPNGWA)
и где CDR содержатся в подходящем белковом каркасе, чтобы быть способными связываться с мишенью антитела.
7. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором антитело, или фрагмент или производное, содержит по меньшей мере одно из перечня, состоящего из следующего:
- вариабельные домены трастузумаба (вариабельные домены согласно SEQ ID NO. 1/2)
- вариабельные домены hu4-2-17 (вариабельные домены согласно SEQ ID NO. 4/5), и/или
- вариабельные домены huERCS-409 (вариабельные домены согласно SEQ ID NO. 7/8).
8. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором по меньшей мере одна малая молекула на основе антрациклина не представляет собой доксорубицин.
9. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором пептидная последовательность указанного линкера содержит или состоит из пептидного мотива, являющегося результатом специфического расщепления мотива распознавания фермента сортазы.
10. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 9, в котором указанная пептидная последовательность указанного линкера содержит или состоит из олигоглициновой последовательности ("метки"), обозначенной Gn или Glyn, где n составляет от 1 до 21 и предпочтительно n составляет 1, 2, 3, 4 или 5.
11. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из пп. 9-10, в котором линкер дополнительно содержит алкилдиаминогруппу в форме NH2-(CH2)m-NH2, где m≥1 и ≤11, предпочтительно m=2.
12. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, в котором линкер дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительно расщепляемый или нерасщепляемый линкер, причем линкер предпочтительно выбран из группы, состоящей из следующего: гидразиновый линкер, тиомочевинный линкер, саморасщепляющийся линкер, сукцинимидил-транс-4-(малеимидилметил)циклогексан-1-карбоксилатный (SMCC) линкер, дисульфидный линкер, селеноэфирный линкер, амидный линкер, тиоэфирный линкер и/или малеимидный линкер.
13. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, который характеризуется стехиометрическим соотношением между (i) антителом, фрагментом или производным и (ii) малой молекулой на основе антрациклина, составляющим любое значение от ≥1 до ≤2.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Конъюгат антитела с лекарственным средством, который можно получить посредством сайт-специфической опосредованной ферментом сортазой конъюгации следующего:
a) антитело, или фрагмент или производное, несущие мотив распознавания фермента сортазы на С-конце(ах) легкой цепи, и
b) одна или несколько малых молекул на основе антрациклина, каждая из которых несет олигоглициновую метку.
16. Способ получения конъюгата антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов, причем способ предусматривает следующие стадии:
a) получение антитела, или фрагмента или производного, несущих мотив распознавания фермента сортазы на С-конце(ах) легкой цепи,
b) получение одной или нескольких малых молекул на основе антрациклина, каждая из которых несет олигоглициновую метку, и
c) конъюгирование антитела, или фрагмента или производного, и одной или нескольких малых молекул на основе антрациклина посредством опосредованной сортазой конъюгации с использованием фермента сортазы, который распознает указанный мотив распознавания фермента сортазы.
17. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из вышеупомянутых пунктов для применения (в производстве, если лекарственное средство для лечения) при лечении субъекта, который страдает от неопластического заболевания, подвержен риску его развития и/или у которого диагностировано неопластическое заболевание.
18. Способ лечения пациента, который страдает от неопластического заболевания, подвержен риску его развития и/или у которого диагностировано неопластическое заболевание, предусматривающий введение конъюгата антитела с лекарственным средством по любому из пп. 1-13 в терапевтически эффективном количестве или дозировке.
Комментарии