Направленная преддоставка препаратов при помощи биспецифических антител и гаптеновых конструкций, включающих несущий пептид и один или несколько активных агентов - RU2004136995A

Реферат

1. Соединение формулы:

X-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-Lys(Y)-NH₂;

которое содержит хелатообразователь катиона жесткой кислоты в положении Х или Y и хелатообразователь катиона мягкой кислоты в положении оставшегося Х или Y.

2. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона жесткой кислоты включает карбоксилатную или аминогруппу.

3. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона жесткой кислоты выбирают из группы, включающей NOTA, DOTA, DTPA и ТЕТА.

4. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона мягкой кислоты включает тиоловую группу.

5. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона мягкой кислоты выбирают из группы, включающей Tscg-Cys и Tsca-Cys.

6. Соединение по п.1, которое далее содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент или диагностический агент.

7. Соединение по п.6, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷ Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

8. Соединение по п.1, включающее:

DOTA-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-Lys(Tscg-Cys)-NH₂.

9. Соединение по п.1, включающее:

Tscg-Cys-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-Lys(DOTA)-NH₂.

10. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона жесткой кислоты содержит катион, выбираемый из группы, включающей катионы металлов группы IIa и группы IIIa.

11. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона мягкой кислоты содержит катион, выбираемый из группы, включающей переходные металлы, Bi, лантаниды и актиноиды.

12. Соединение по п.1, в котором хелатообразователь катиона мягкой кислоты содержит катион, выбираемый из группы, включающей Тс, Re и Bi.

13. Направленно доставляемая конструкция, включающая:

X-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-Lys(Y)-NH-R;

которая содержит хелатообразователь катиона жесткой кислоты в положении Х или Y, хелатообразователь катиона мягкой кислоты в положении оставшегося Х или Y и терапевтический агент, диагностический агент или фермент в положении R.

14. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой R ковалентно связан с направленно доставляемой конструкцией.

15. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой R связан с направленно доставляемой конструкцией при помощи линкерной части.

16. Направленно доставляемая конструкция по п.15, в которой линкерная часть содержит по крайней мере одну аминокислоту.

17. Соединение по п.13, которое далее содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, связанный по крайней мере с одним хелатообразователем жесткой кислоты и хелатообразователем мягкой кислоты.

18. Соединение по п.17, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵ Co,⁶²Cu,⁶⁴ Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

19. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный терапевтический агент включает радиоактивный изотоп, лекарственное средство, пролекарство или токсин.

20. Направленно доставляемая конструкция по п.19, в которой указанное пролекарство выбирают из группы, включающей глюкуронид эпирубицина, CPT-11, глюкуронид этопозида, глюкуронид дауномицина и глюкуронид доксорубицина.

21. Направленно доставляемая конструкция по п.19, в которой указанный токсин выбирают из группы, включающей рицин, абрин, рибонуклеазу (РНКазу), ДНКазу I, стафилококковый энтеротоксин-А, антивирусный белок фитолакки американской, гелонин, токсин дифтерина, экзотоксин Pseudomonas и эндотоксин Pseudomonas.

22. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный терапевтический агент включают доксорубицин, SN-38, этопозид, метотрексат, 6-меркаптопурин или фосфат этопозида.

23. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой диагностический агент включает один или несколько агентов для фотодинамической терапии.

24. Направленно доставляемая конструкция по п.23, в которой указанный агент для фотодинамической терапии является фотосенсибилизатором.

25. Направленно доставляемая конструкция по п.24, в которой указанный фотосенсибилизатор выбирают из группы, включающей цикл А одноосновной бензопорфириновой кислоты (BPD-MA), этиопурпурин-олово (SnET2), сульфированный фталоцианиналюминий (AlSPc) и тексафиринлютеций (Lutex).

26. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный диагностический агент включает один или несколько усиливающих визуализацию агентов для ЯМР-томографии (MRI).

27. Направленно доставляемая конструкция по п.26, в которой указанные усиливающие визуализацию агенты включают Mn, Fe, La и Gd.

28. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный диагностический агент включает одно или несколько непроницаемых для рентгеновских лучей или контрастных веществ для рентгеноскопии или компьютерной томографии.

29. Направленно доставляемая конструкция по п.28, в которой непроницаемые для рентгеновских лучей или контрастные вещества включают барий, диатризоат, этиодизированное масло, цитрат галлия, иокарминовую кислоту, иоцетаминовую кислоту, иодамид, иодипамид, иодоксамовую кислоту, иогуламид, иогексол, иопамидол, иопаноевую кислоту, иопроцеминовую кислоту, иосефамовую кислоту, иосериновую кислоту, иосуламид-меглумин, иосеметовую кислоту, иотасул, иотетриновую кислоту, иоталамовую кислоту, иотроксиновую кислоту, иоксаглиновую кислоту, иоксотризоевую кислоту, иподат, меглумин, метризамид, метризоат, пропилиодон и хлорид таллия.

30. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный диагностический агент включает одно или несколько ультразвуковых контрастных веществ.

31. Направленно доставляемая конструкция по п.30, в которой указанное ультразвуковое контрастное вещество включает липосому или декстран.

32. Направленно доставляемая конструкция по п.31, в которой указанная липосома наполнена газом.

33. Направленно доставляемая конструкция по п.13, в которой указанный фермент является ферментом, способным превращать промежуточное соединение лекарственного средства в токсичную форму для повышения токсичности указанного лекарственного средства на участке-мишени.

34. Способ лечения, диагностики или лечения и диагностики заболевания или состояния, которое может вызвать заболевание, который включает:

(А) введение субъекту биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела, имеющего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией;

(В) необязательное введение субъекту выводящей композиции и выведение из кровотока с помощью указанной композиции нелокализованных антител или фрагментов указанных антител;

(С) введение субъекту направленно доставляемой конструкции, включающей соединение по п.1, которая далее содержит по крайней мере один диагностический или терапевтический катион и/или один или несколько хелатированных или химических связанных терапевтических агентов, диагностических агентов или ферментов.

35. Способ по п.34, в котором биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела, имеющего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией, и направленно доставляемую конструкцию вводят по существу в одно время.

36. Способ по п.34, в котором терапевтический катион испускает частицы и/или позитроны, обладающие энергией от 20 до 10000 кэВ.

37. Способ по п.34, в котором указанный терапевтический катион выбирают из группы, включающей¹¹¹ In,¹⁷⁷Lu,²¹²Bi,²¹³Bi,²¹¹At,⁶²Cu,⁶⁴ Cu,⁶⁷Cu,⁹⁰Y,¹²⁵I,¹³¹I,³²P,³³P,⁴⁷Sc,¹¹¹Ag,⁶⁷Ga,¹⁴²Pr,¹⁵³Sm,¹⁶¹Tb,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,²¹²Pb,²²³Ra,²²⁵Ac,⁵⁹Fe,⁷⁵Se,⁷⁷As,⁸⁹Sr,⁹⁹Mo,¹⁰⁵Rh,¹⁰⁹Pd,¹⁴³Pr,¹⁴⁹Pm,¹⁶⁹Er,¹⁹⁴Ir,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au и²¹¹Pb.

38. Способ по п.34, в котором диагностический катион испускает частицы и/или позитроны, обладающие энергией 25-10000 кэВ.

39. Способ по п.34, в котором указанный диагностический катион выбирают из группы, включающей¹¹⁰In,¹¹¹ In,¹⁷⁷Lu,¹⁸F,⁵²Fe,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁸⁹Zr,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,^154-158Gd,³²P,¹¹C,¹³ N,¹⁵O,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,⁵¹Mn,^52mMn,⁵⁵ Co,⁷²As,⁷⁵Br,⁷⁶Br,^82mRb,⁸³Sr.

40. Способ по п.34, в котором указанный диагностический агент используют для выполнения позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ).

41. Способ по п.34, в котором указанный диагностический агент используют для визуализации органов методом SPECT.

42. Способ по п.34, в котором указанный диагностический катион или агент включает один или несколько усиливающих визуализацию агентов, предназначенных для использования в ЯМР-томографии (MRI).

43. Способ по п.42, в котором указанный усиливающий визуализацию агент выбирают из группы, включающей Mn, Fe, La и Gd.

44. Способ по п.34, в котором указанный диагностический агент включает одно или несколько непроницаемых для рентгеновских лучей или контрастных веществ для рентгеноскопии или компьютерной томографии.

45. Способ по п.44, в котором непроницаемые для рентгеновских лучей или контрастные вещества включают барий, диатризоат, этиодизированное масло, цитрат галлия, иокарминовую кислоту, иоцетаминовую кислоту, иодамид, иодипамид, иодоксамовую кислоту, иогуламид, иогексол, иопамидол, иопаноевую кислоту, иопроцеминовую кислоту, иосефамовую кислоту, иосериновую кислоту, иосуламид-меглумин, иосеметовую кислоту, иотасул, иотетриновую кислоту, иоталамовую кислоту, иотроксиновую кислоту, иоксаглиновую кислоту, иоксотризоевую кислоту, иподат, меглумин, метризамид, метризоат, пропилиодон и хлорид таллия.

46. Способ по п.34, в котором указанный диагностический агент включает одно или несколько ультразвуковых контрастных веществ.

47. Способ по п.46, в котором указанное ультразвуковое контрастное вещество включает липосому или декстран.

48. Способ по п.47, в котором указанная липосома наполнена газом.

49. Способ по п.34, в котором указанные диагностические агенты выбирают из группы, включающей флуоресцентное соединение, хемилюминесцентное соединение и биолюминесцентное соединение.

50. способ по п.49, в котором указанное флуоресцентное соединение выбирают из группы, включающей изотиоцианат флуоресцеина, родамин, фикоэритерин, фикоцианин, аллофикоцианин, о-фтальдегид или флуорескамин.

51. Способ по п.49, в котором указанное хемилюминесцентное соединение выбирают из группы, включающей люминол, изолюминол, ароматический сложный эфир акридиния, имидазол, соль акридиния и сложный эфир щавелевой кислоты.

52. Способ по п.49, в котором указанное биолюминесцентное соединение выбирают из группы, включающей люциферин, люциферазу и экворин.

53. Способ по п.34, в котором указанная ткань-мишень является опухолью.

54. Способ по п.53, в котором указанная опухоль продуцирует или связана с антигенами, выбираемыми из группы, включающей р-антиген рака ободочной кишки (CSAp), карциноэмбриональный антиген (СЕА), CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD30, CD74, CD80, HLA-DR, Ia, MUC 1, MUC 2, MUC 3, MUC 4, EGFR, Her 2/neu, PAM-2, TAG-72, EGP-1, EGP-2, А3, KS-1, Le(y), S100, PSMA, PSA, тенасцин, рецептор фолата, VEGFR, антигены некроза, IL-2, T101, MAGE.

55. Способ по п.34, в котором по крайней мере один указанный домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, является моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.

56. Способ по п.34, в котором по крайней мере еще один указанный домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией, является моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела.

57. Способ по п.34, в котором по крайней мере один указанный домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, является человеческим, химерным или гуманизированным антителом или фрагментом человеческого, химерного или гуманизированного антитела.

58. Способ по п.34, в котором по крайней мере еще один указанный домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией, является человеческим, химерным или гуманизированным антителом или фрагментом человеческого, химерного или гуманизированного антитела.

59. Способ по п.34, в котором указанное биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела дополнительно содержит терапевтический радиоактивный изотоп.

60. Способ по п.59, в котором указанный терапевтический радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей¹¹¹In,¹⁷⁷Lu,²¹²Bi,²¹³Bi,²¹¹At,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,⁹⁰Y,¹²⁵I,¹³¹I,³²P,³³P,⁴⁷Sc,¹¹¹Ag,⁶⁷Ga,¹⁴² Pr,¹⁵³Sm,¹⁶¹Tb,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,²¹²Pb,²²³Ra,²²⁵Ac,⁵⁹Fe,⁷⁵Se,⁷⁷As,⁸⁹Sr,⁹⁹Mo,¹⁰⁵Rh,¹⁰⁹Pd,¹⁴³Pr,¹⁴⁹Pm,¹⁶⁹Er,¹⁹⁴Ir,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au и²¹¹Pb.

61. Способ по п.34, в котором биспецифическое антитело содержит Fv-фрагмент моноклонального антитела Mu-9 и Fv-фрагмент моноклонального антитела 679.

62. Способ по п.61, в котором антитела Mu-9 и/или 679 являются химеризованными или гуманизированными антителами.

63. Способ по п.61, в котором антитела Mu-9 и/или 679 являются антителами Mu-9 и 679 человека.

64. Способ по п.61, в котором биспецифическое антитело содержит один или несколько гипервариабельных участков (CDR) антитела Mu-9.

65. Способ по п.61, в котором биспецифическое антитело содержит один или несколько гиперварибельных участков (CDR) антитела 679.

66. Способ по п.61, в котором биспецифическое антитело является слитым белком.

67. Способ по п.34, в котором биспецифическое антитело содержит Fv-фрагмент моноклонального антитела MN-14 и Fv-фрагмент моноклонального антитела 679.

68. Способ по п.67, в котором антитела MN-14 и/или 679 являются химеризованными или гуманизированными антителами.

69. Способ по п.67, в котором антитела MN-14 и/или 679 являются антителами MN-14 и 679 человека.

70. Способ по п.67, в котором биспецифическое антитело содержит один или несколько гипервариабельных участков (CDR) антитела MN-14.

71. Способ по п.67, в котором биспецифическое антитело содержит один или несколько гиперварибельных участков (CDR) антитела 679.

72. Способ по п.67, в котором биспецифическое антитело является слитым белком.

73. Способ по п.34, в котором слитый белок является трехвалентным и содержит Fv-фрагмент антитела, взаимодействующего с CSAp.

74. Способ по п.34, в котором биспецифическое антитело содержит антитело против СЕА класса III и Fv-фрагмент антитела 679.

75. Способ по п.34, в котором указанная направленно доставляемая конструкция содержит один или несколько радиоактивных изотопов, пригодных для уничтожения больной ткани.

76. Способ по п.34, в котором указанная направленно доставляемая конструкция содержит атомы¹⁰В и который далее включает стадию облучения указанных атомов бора, локализованных в больной ткани, и воздействие на больную ткань методом BNCT.

77. Способ по п.34, в котором указанная направленно доставляемая конструкция содержит фермент и который дополнительно включает введение субъекту лекарственного средства, превращаемого данным ферментом в токсичную форму, что повышает токсичность лекарственного средства на участке-мишени.

78. Способ обнаружения или лечения клеток-мишеней, тканей или патогенов у млекопитающего, который включает:

введение эффективного количества биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела, имеющего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией; и

введение направленно доставляемой конструкции, содержащей соединение по п.1;

причем указанная мишень включает клетку-мишень, ткань, патоген или молекулу, продуцированную или связанную с указанной мишенью, и по крайней мере один домен, специфически связывающийся с указанной мишенью, может связываться с комплементарным участком связывания на мишени.

79. Способ по п.78, в котором указанный патоген является грибом, вирусом, паразитом, бактерией, простейшим или микоплазмой.

80. Способ по п.79, в котором указанный гриб выбирают из группы, включающей Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton, Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans.

81. Способ по п.79, в котором указанный вирус выбирают из группы, включающей вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус герпеса, цитомегаловирус, вирус бешенства, вирус гриппа, вирус гепатита В, вирус Сендай, вирус лейкемии кошек, реовирус, полиовирус, сывороточный парвоподобный вирус человека, ОВ-40, респираторно-синцитиальный вирус, вирус опухоли молочной железы мышей, вирус ветряной оспы, вирус Денге, вирус краснухи, вирус кори, аденовирус, вирус Т-клеточного лейкоза человека, вирус Эпштейна-Барра, вирус лейкемии мышей, вирус паротита, вирус везикулярного стоматита, вирус Синдбис, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус бородавок, вирус посинения языка.

82. Способ по п.79, в котором указанную бактерию выбирают из группы, включающей Anthrax bacillus, Streptococcus agalactiae, Legionella pneumophilia, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pneumococcus, Hemophilis influenzae B, Treponema pallidum, спирохета болезни Лайма, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium leprae, Brucella abortus, Mycobacterium tuberculosis и токсин Tetanus.

83. Способ по п.79, в котором указанный паразит является гельминтом или малярийным паразитом.

84. Способ по п.79, в котором указанное простейшее выбирают из группы, включающей Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Toxoplasma gondii, Trypanosoma rangeli, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma rhodesiensei, Trypanosoma brucei, Schistosoma mansoni, Schistosoma japanicum, Babesia bovis, Elmeria tenella, Onchocerca volvulus, Leishmania tropica, Trichinella spiralis, Onchocerca volvulus, Theileria parva, Taenia hydatigena, Taenia ovis, Taenia saginata, Echinococcus granulosus и Mesocestoides corti.

85. Способ по п.79, в котором указанную микоплазму выбирают из группы, включающей Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma orale, Mycoplasma arginini, Acholeplasma laidlawii, Mycoplasma salivarum и Mycoplasma pneumoniae.

86. Способ по п.78, в котором указанная направленно доставляемая конструкция дополнительно содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

87. Способ по п.86, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶² Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵ O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

88. Способ по п.86, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

89. Способ лечения или идентификации больных тканей у субъекта, который включает:

введение указанному субъекту биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела, имеющего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией;

необязательное введение указанному субъекту выводящей композиции и выведение из кровотока с помощью указанной композиции нелокализованных антител или фрагментов указанных антител; и

введение указанному субъекту направленно доставляемой конструкции по п.1.

90. Способ по п.89, в котором указанный субъект является млекопитающим.

91. Способ по п.90, в котором указанное млекопитающее выбирают из группы, включающей человека, приматов, лошадей, собак и кошек.

92. Способ по п.89, в котором указанная направленно доставляемая конструкция дополнительно содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

93. Способ по п.92, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸ Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

94. Способ по п.92, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

95. Способ по п.92, в котором терапевтический агент включает лекарственные средства, токсины, цитокины, гормоны и факторы роста.

96. Набор, предназначенный для лечения или идентификации больных тканей у субъекта, который включает:

(А) направленно доставляемую конструкцию, содержащую соединение по п.1;

(В) биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела, имеющего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией;

причем направленно доставляемая конструкция включает несущую часть, которая содержит или несет по крайней мере один эпитоп, распознаваемый по крайней мере еще одним указанным доменом биспецифического антитела или фрагментом указанного антитела, и один или несколько конъюгированных терапевтических или диагностических агентов или ферментов; и

(С) необязательно выводящую композицию, пригодную для выведения нелокализованных антител и фрагментов антител.

97. Набор по п.96, в котором указанный диагностический агент выбирают из группы, включающей¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁷⁷Lu,¹⁸F,⁵²Fe,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,⁶⁷Ga,⁶⁸ Ga,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁸⁹Zr,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,^154-158Gd,³²P,¹¹C,¹³N,¹⁵O,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,⁵¹Mn,^52mMn,⁵⁵Co,⁷²As,⁷⁵ Br,⁷⁶Br,^82mRb,⁸³Sr.

98. Набор по п.96, в котором указанный терапевтический агент выбирают из группы, включающей¹¹¹In,¹⁷⁷Lu,²¹²Bi,²¹³Bi,²¹¹At,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,⁹⁰Y,¹²⁵I,¹³¹I,³²P,³³P,⁴⁷ Sc,¹¹¹Ag,⁶⁷Ga,¹⁴²Pr,¹⁵³Sm,¹⁶¹Tb,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,²¹²Pb,²²³Ra,²²⁵Ac,⁵⁹Fe,⁷⁵Se,⁷⁷As,⁸⁹Sr,⁹⁹Mo,¹⁰⁵Rh,¹⁰⁹Pd,¹⁴³Pr,¹⁴⁹Pm,¹⁶⁹Er,¹⁹⁴Ir,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au и²¹¹Pb.

99. Набор по п.96, который в том случае, если указанная направленно доставляемая конструкция содержит фермент, дополнительно необязательно включает лекарственное средство, которое данный фермент может превратить в токсичную форму для повышения токсичности указанного лекарственного средства на участке-мишени.

100. Направленно доставляемая конструкция, содержащая соединение по п.1.

101. Способ визуализации нормальной ткани у млекопитающего, который включает:

введение эффективного количества биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела;

введение направленно доставляемой конструкции, содержащей соединение по п.1;

причем биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела включает по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией; и по крайней мере один указанный домен способен связываться с комплементарным участком связывания на нормальной ткани или клетках-мишенях, продуцированных или связанных с ней.

102. Способ по п.101, в котором указанная нормальная ткань является тканью яичника, тимуса, щитовидной железы, эндометрия, костного мозга или селезенки.

103. Способ по п.101, в котором указанная направленно доставляемая конструкция далее содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

104. Способ по п.103, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶² Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³ Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

105. Способ по п.103, в котором диагностический агент включает контрастное вещество.

106. Способ по п.103, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

107. Способ по п.106, в котором указанный визуализирующий агент является агентом, используемым в PET.

108. Способ по п.106, в котором указанный визуализирующий агент является агентом, используемым в SPECT.

109. Способ по п.103, в котором терапевтический агент включает лекарственные средства, токсины, цитокины, гормоны или факторы роста.

110. Способ интраоперационной идентификации больных тканей у субъекта, который включает:

введение эффективного количества биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела;

введение направленно доставляемой конструкции, содержащей соединение по п.1;

причем биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела включает по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией; и по крайней мере один указанный домен способен связываться с комплементарным участком связывания на клетках-мишенях, тканях, патогене или молекуле, продуцированной или связанной с указанными мишенями.

111. Способ по п.110, в котором указанная направленно доставляемая конструкция дополнительно содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

112. Способ по п.111, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹ Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹ Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

113. Способ по п.111, в котором диагностический агент включает контрастное вещество.

114. Способ по п.111, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

115. Способ по п.111, в котором терапевтический агент включает лекарственные средства, токсины, цитокины, гормоны или факторы роста.

116. Способ эндоскопической идентификации больных тканей у субъекта, который включает:

введение эффективного количества биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела;

введение направленно доставляемой конструкции, содержащей соединение по п.1;

причем биспецифическое антитело или фрагмент указанного антитела включает по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией; и по крайней мере один указанный домен способен связываться с комплементарным участком связывания на клетках-мишенях, тканях, патогене или молекуле, продуцированной или связанной с указанными мишенями.

117. Способ по п.116, в котором указанная направленно доставляемая конструкция дополнительно содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

118. Способ по п.117, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶² Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

119. Способ по п.117, в котором диагностический агент включает контрастное вещество.

120. Способ по п.117, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

121. Способ по п.117, в котором терапевтический агент включает лекарственные средства, токсины, цитокины, гормоны или факторы роста.

122. Способ интраваскулярной идентификации больных тканей у субъекта, который включает:

введение эффективного количества биспецифического антитела или фрагмента указанного антитела, включающего по крайней мере один домен, специфически связывающийся с тканью-мишенью, и по крайней мере еще один домен, специфически связывающийся с направленно доставляемой конструкцией;

причем по крайней мере один указанный домен способен связываться с комплементарным участком связывания на клетках-мишенях, тканях, патогене или молекуле, продуцированной или связанной с указанными мишенями; и

введение направленно доставляемой конструкции, содержащей соединение по п.1.

123. Способ по п.122, в котором указанная направленно доставляемая конструкция дополнительно содержит по крайней мере один радиоактивный изотоп, терапевтический агент, диагностический агент или фермент.

124. Способ по п.123, в котором радиоактивный изотоп выбирают из группы, включающей²²⁵Ac,¹¹¹Ag,⁷²As,⁷⁷As,²¹¹At,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,²¹²Bi,²¹³Bi,⁷⁵Br,⁷⁶Br,¹¹C,⁵⁵Co,⁶²Cu,⁶⁴ Cu,⁶⁷Cu,¹⁶⁶Dy,¹⁶⁹Er,¹⁸F,⁵²Fe,⁵⁹Fe,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹⁵⁴Gd,¹⁵⁵Gd,¹⁵⁶Gd,¹⁵⁷Gd,¹⁵⁸Gd,¹⁶⁶Ho,¹²⁰I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹⁰In,¹¹¹In,¹⁹⁴Ir,¹⁷⁷Lu,⁵¹Mn,^52mMn,⁹⁹Mo,¹³N,¹⁵O,³²P,³³P,²¹¹Pb,²¹²Pb,¹⁰⁹Pd,¹⁴⁹Pm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,²²³Ra,^82mRb,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁸⁹Re,¹⁰⁵Rh,⁴⁷Sc,¹⁵³Sm,⁷⁵Se,⁸³Sr,⁸⁹Sr,¹⁶¹Tb,^94mTc,⁹⁴Tc,^99mTc,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁹⁰Y и⁸⁹Zr, и, когда направленно доставляемая конструкция содержит несколько радиоактивных изотопов, указанные радиоактивные изотопы могут быть разными радиоактивными изотопами.

125. Способ по п.123, в котором диагностический агент включает контрастное вещество.

126. Способ по п.123, в котором диагностический агент включает визуализирующий агент.

127. Способ по п.123, в котором терапевтический агент включает лекарственные средства, токсины, цитокины, гормоны или факторы роста.