Конъюгаты антитело-уреаза для терапевтических целей - RU2017129729A
Код документа: RU2017129729A
Формула
1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый водный раствор, подходящий для внутривенной инъекции, и конъюгат антитело-уреаза, и практически не содержащая неконъюгированную уреазу.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где неконъюгированная уреаза составляет менее 5%.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая не содержит неводных растворителей, используемых для ВЭЖХ.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где рН составляет примерно 6,8.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 8, 9, 10, 11 или 12 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат имеет средний коэффициент конъюгации, составляющий примерно 6 или более фрагментов антител на фрагмент уреазы.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат имеет средний коэффициент конъюгации, составляющий примерно 8-11 фрагментов антител антител на фрагмент уреазы.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где уреаза представляет собой уреазу бобовых.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, где антитело представляет собой гуманизированное или нечеловеческое антитело.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, где антитело представляет собой однодоменное антитело.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где антитело обладает специфичностью к опухолевому антигену, экспрессируемому немелкоклеточной карциномой легкого.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, где антитело обладает специфичностью к СЕАКАМ6.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, где антитело обладает сродством к CEACAM6, характеризующимся значением Kd, превышающим примерно 1×10-6 М.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где конъюгат обладает сродством к CEACAM6, характеризующимся значением Kd, превышающим примерно 1×10-8 М.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где конъюгат обладает сродством к CEACAM6, характеризующимся значением Kd, не превышающим примерно 1×10-10 М.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат обладает сродством к CEACAM6, характеризующимся значением IC50, не превышающим примерно 5 нМ.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где значение IC50 составляет примерно 3,22 нМ.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, где конъюгат связывается с CEACAM6 со значением IC50, составляющим примерно 20 мкг/мл.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, где антитело содержит полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO. 1.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, где антитело содержит полипептид, содержащий по меньшей мере одну модификацию аминокислотной последовательности SEQ ID NO. 1.
23. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-22, и обеспечивающий посредством этого лечение рака у индивидуума.
24. Способ по п.23, где рак представляет собой одно или несколько заболеваний из немелкоклеточной карциномы легкого, рака молочной железы, поджелудочной железы, яичника, легкого, толстой кишки, или их сочетаний.
25. Способ по п.24, где рак представляет собой немелкоклеточную карциному легкого.
26. Способ по п.24, где индивидуум является человеком.
27. Способ получения композиции, содержащей конъюгат антитело-уреаза и не более чем примерно 5% уреазы по отношению к массе конъюгата антитело-уреаза, который включает (1) объединение активированного антитела и уреазы в растворителе, в котором активированное антитело и уреаза по существу не взаимодействуют с образованием реакционной смеси, где активированное антитело и уреаза равномерно распределены в растворителе, (2) увеличение рН смеси, полученной на стадии (1), в результате чего активированное антитело легко взаимодействует с уреазой с образованием конъюгата антитело-уреаза и (3) необязательно очистку конъюгата антитело-уреаза стадией очистки, где способ не включает стадию хроматографической очистки.
28. Способ по п.27, где стадию очистки проводят методом ультрадиафильтрации.
29. Способ по п.27, где конъюгат антитело-уреаза имеет коэффициент конъюгации, составляющий 8-11 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
30. Способ по п.27, где растворитель, используемый на стадии (1), представляет собой кислый водный буфер, имеющий рН примерно 6,0-7,0, такой как натрий-ацетатный буфер.
31. Способ по п.27, где повышение рН на стадии (2) включает добавление основного буфера, такого как раствор бората натрия, с доведением рН примерно до 8-9.
32. Способ по любому из пп.27-31, где композиция до стадии очистки содержит примерно 10-20% неконъюгированного антитела по отношению к массе общего белка.
33. Способ по любому из пп.27-31, где композиция после стадии очистки содержит менее 1% неконъюгированного антитела по отношению к массе общего белка.
34. Способ повышения сродства антитела к опухолевому антигену, включающий конъюгирование нескольких молекул антитела с молекулой уреазы с образованием конъюгата антитело-уреаза, где конъюгат обладает сродством к опухолевому антигену, по меньшей мере примерно в 100 раз превышающим сродство Неконъюгированного антитела.
35. Способ по п.34, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
36. Способ по п.34, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий примерно 6 или более фрагментов антител на фрагмент уреазы.
37. Способ по п.36, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
38. Способ по п.36, где конъюгат имеет коэффициент конъюгации, составляющий 8, 9, 10 или 11 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
39. Способ по п.34, где конъюгат имеет средний коэффициент конъюгации, составляющий примерно 8-11 фрагментов антител на фрагмент уреазы.
40. Способ по п.34, где уреаза представляет собой уреазу бобовых.
41. Способ по любому из пп.34-40, где антитело представляет собой гуманизированное или нечеловеческое антитело.
42. Способ по любому из пп.34-41, где антитело представляет собой однодоменное антитело.
43. Способ по п.34, где опухолевый антиген экспрессируется немелкоклеточной карциномой легкого.
44. Способ по любому из пп.34-43, где антитело обладает специфичностью к СЕАКАМ6.
45. Способ по любому из пп.34-44, где антитело обладает сродством к СЕАКАМ6, характеризующимся значением Kd, превышающим примерно 1×10-6 M.
46. Способ по п.45, где конъюгат связывается с CEACAM6 со значением Kd, не превышающим примерно 1×10-8 M.
47. Способ по п.46, где конъюгат связывается с CEACAM6 со значением Kd, не превышающим примерно 1×10-10 M.
48. Способ по любому из пп.34-47, где конъюгат связывается с CEACAM6 со значением IC50, не превышающим примерно 5 нМ.
49. Способ по п.48, где значение IC50 составляет примерно 3,22 нМ.
50. Способ по любому из пп.34-47, где конъюгат связывается с CEACAM6 со значением IC50, составляющим примерно 20 мкг/мл.
51. Набор, содержащий композицию по любому из пп.1-22 и инструкции по применению композиции.
