Терапевтические средства с пониженной токсичностью - RU2007116973A

Реферат

1. Молекула конъюгата, содержащая по меньшей мере один связывающий сывороточный альбумин домен (SABM), по меньшей мере одно направляющее к мишени средство (TA) и по меньшей мере одно цитотоксическое средство (CA).

2. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 50% идентична последовательности DICLPRWGCLW (SEQ ID NO: 8), и в котором аминокислотная последовательность имеет два остатка Cys с пятью аминокислотными остатками между остатками Cys.

3. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит вариант аминокислотной последовательности DICLPRWGCLW (SEQ ID NO: 8), в котором от 1 до 5 любых остатков последовательности SEQ ID NO: 8, за исключением остатков Cys, заменены другим аминокислотным остатком.

4. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит линейную или циклическую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:

где X означает любой аминокислотный остаток.

5. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит любую одну из аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-20, 27-154 и 157-421.

6. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.

7. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM содержит любую одну из последовательностей пептидов, описанных в таблицах 1-9.

8. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM связывается с сывороточным альбумином с K_d, которая составляет примерно 100 мкМ или меньше.

9. Молекула конъюгата по п. 1, в котором TA является антителом.

10. Молекула конъюгата по п.9, в котором антитело представляет собой Fab, F(ab)₂, scFv или диантитело.

11. Молекула конъюгата по п.1, в котором TA связывается с белком клеточной поверхности, уровень которого повышен в злокачественной опухоли.

12. Молекула конъюгата по п.11, в котором белком клеточной поверхности является HER2, PSMA, PCMA, KDR и Flt-1.

13. Молекула конъюгата по п.11, в котором белок клеточной поверхности является поверхностным маркером B-клеток.

14. Молекула конъюгата по п.11, в котором белок поверхности клеток является поверхностным маркером B-клеток CD20 или BR3.

15. Молекула конъюгата по п.1, в котором TA представляет собой анти-HER2-антитело.

16. Молекула конъюгата по п.15, в котором TA представляет собой антитело, имеющее последовательности VH и VL SEQ ID NO: 428 и 429.

17. Молекула конъюгата по п.l5, в котором TA содержит вариант последовательности анти-HER2-антитела, который содержит последовательности SEQ ID NO: 428 и SEQ ID NO: 429.

18. Молекула конъюгата по п.1, в котором цитотоксическим средством является монометилауристатин (MMAE).

19. Молекула конъюгата по п.1, в котором линкерным компонентом, расположенным между указанным SABM и направляющим к мишени средством или цитотоксическим средством, является GGGS.

20. Молекула конъюгата по п.1, в котором SABM связывается с альбумином человека.

21. Композиция, содержащая молекулу конъюгата по п.1 в смеси с фармацевтическим носителем для терапевтического применения.

22. Способ снижения токсичности терапевтического средства, включающий в себя стадию получения терапевтического средства со связывающим сывороточный альбумин компонентом (SABM), конъюгированным с терапевтическим средством.

23. Способ снижения токсичности терапевтического средства у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества молекулы конъюгата по п.1.

24. Способ по п.22 или 23, дополнительно включающий в себя стадию измерения токсичности конъюгата терапевтическое средство:SABM in vivo.

25. Способ лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающий в себя стадию лечения млекопитающего, имеющего злокачественную опухоль, терапевтически эффективным количеством молекулы конъюгата по п.1.

26. Способ лечения аутоиммунного расстройства у млекопитающего, включающий в себя стадию лечения млекопитающего, имеющего аутоиммунное расстройство, терапевтически эффективным количеством молекулы конъюгата по п.1, которая связывается с B-клетками, которые вносят вклад или вызывают аутоиммунное расстройство.

27. Предмет производства, содержащий емкость, композицию в емкости, содержащую молекулу конъюгата по п.1, вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению терапевтически эффективной дозы.