Модуляторы р-селектин гликопротеин лиганда 1 - RU2006112399A

Реферат

1. Способ предотвращения или снижения опосредованного Т-клетками иммунного ответа у индивидуума, включающий выбор индивидуума, в отношении которого установлено наличие или риск достижения состояния, характеризующегося чрезмерньм или нежелательным опосредованным Т-клетками иммунным ответом; и введение индивидууму мультимерного соединения, которое связывается с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки, причем мультимерное соединение содержит две полипептидные цепи, каждая полипептидная цепь включает (i) связывающий домен, который связывается с PSGL-1, и (ii) гетерологичную аминокислотную последовательность, причем полипептидные цепи соединены гетерологичной аминокислотной последовательностью с образованием мультимерного соединения, причем связывание мультимерного соединения с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки индуцирует особый путь трансдукции сигнала, который приводит к гибели Т-клетки, тем самым предотвращая опосредованный Т-клетками иммунный ответ или снижая его уровень у индивидуума.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мультимерное соединение является гомомультимерным соединением.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что мультимерное соединение является гетеромультимерным соединением.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гетерологичная аминокислотная последовательность включает область, связывающую рецептор клеточной поверхности.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен Р-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен Е-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен L-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что связывающий домен включает антигенсвязывающий домен специфичного к PSGL-1 антитела или его фрагмент.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что связывающий домен включает PSGL-1-связывающий полипептид, выбранный из библиотеки фагового дисплея.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что полипептидные цепи ковалентно соединены гетерологичной аминокислотной последовательностью с образованием мультимерного соединения.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что ковалентная связь является дисульфидной связью.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что гетерологичная аминокислотная последовательность включает константную область тяжелой цепи иммуноглобулина.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию введения субъекту средства, которое связывает мультимерное соединение с помощью гетерологичной аминокислотной последовательности и способствует поперечному сшиванию ряда PSGL-1 антигенов на поверхности Т-клетки.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает выбор индивидуума, в отношении которого установлено наличие воспалительного заболевания.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает выбор индивидуума, в отношении которого установлено наличие аутоиммунного заболевания.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает выбор индивидуума, которому пересажен или будет пересажен аллогенный или ксеногенный трансплантат.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает выбор индивидуума, в отношении которого установлено наличие аллергического заболевания.

18. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает выбор индивидуума, в отношении которого установлено наличие Т-клеточного рака.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что Т-клетка представляет собой активированную Т-клетку.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает в себя определение количества Т-клеток в первой биологической пробе, взятой у индивидуума перед введением мультимерного соединения, и сравнение результатов с количеством Т-клеток во второй биологической пробе, взятой у индивидуума после введения мультимерного соединения.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает в себя определение биологической активности Т-клеток в первой биологической пробе, взятой у индивидуума перед введением мультимерного соединения, и сравнение результатов с биологической активностью Т-клеток во второй биологической пробе, взятой у индивидуума после введения мультимерного соединения.

22. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение мультимерного соединения приводит к истощению, по меньшей мере, 10% активированных Т-клеток у индивидуума.

23. Способ индуцирования гибели Т-клетки или природной клетки-киллера (NK), включающий использование Т-клетки или NK-клетки, экспрессирующей PSGL-1 на своей поверхности; контактирование Т-клетки или NK-клетки с мультимерным соединением, которое связывается с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки или NK-клетки, причем мультимерное соединение содержит две полипептидные цепи, каждая полипептидная цепь включает (i) связывающий домен, который связывается с PSGL-1, и (ii) гетерологичную аминокислотную последовательность, причем полипептидные цепи соединены гетерологичной аминокислотной последовательностью с образованием мультимерного соединения, причем связывание мультимерного соединения с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки или NK-клетки индуцирует особый путь трансдукции сигнала, который приводит к гибели Т-клетки или NK-клетки.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что мультимерное соединение является гомомультимерным соединением.

25. Способ по п.23, отличающийся тем, что мультимерное соединение является гетеромультимерным соединением.

26. Способ по п.23, отличающийся тем, что гетерологичная аминокислотная последовательность включает область, связывающую рецептор клеточной поверхности.

27. Способ по п.23, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен Р-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

28. Способ по п.23, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен Е-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

29. Способ по п.23, отличающийся тем, что связывающий домен включает экстрацеллюлярный домен L-селектина или его PSGL-1-связывающий фрагмент.

30. Способ по п.23, отличающийся тем, что связывающий домен включает антигенсвязывающий домен специфичного к PSGL-1 антитела или его фрагмент.

31. Способ по п.23, отличающийся тем, что связывающий домен включает PSGL-1-связывающий полипептид, выбранный из библиотеки фагового дисплея.

32. Способ по п.23, отличающийся тем, что полипептидные цепи ковалентно соединены гетерологичной аминокислотной последовательностью с образованием мультимерного соединения.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что ковалентная связь является дисульфидной связью.

34. Способ по п.23, отличающийся тем, что гетерологичная аминокислотная последовательность включает константную область тяжелой цепи иммуноглобулина.

35. Способ по п.23, включающий дополнительно контактирование мультимерного соединения (и) средства, которое связывается с мультимерным соединением с помощью гетерологичной аминокислотной последовательности и способствует поперечному сшиванию ряда PSGL-1 антигенов на поверхности Т-клетки.

36. Способ по п.23, включающий индуцирование гибели активированной Т-клетки.

37. Способ по п.23, отличающийся тем, что включает оценку жизнеспособности Т-клетки или NK-клетки после контактирования с мультимерным соединением.

38. Способ по п.23, отличающийся тем, что включает оценку биологической активности Т-клетки или NK-клетки после контактирования с мультимерным соединением.

39. Набор, включающий мультимерное соединение, которое связывается с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки, причем мультимерное соединение включает две полипептидных цепи, каждая полипептидная цепь включает (i) связывающий домен, который связывается с PSGL-1 и (ii) гетерологичную аминокислотную последовательность, причем полипептидные цепи соединены гетерологичной аминокислотной последовательностью с образованием мультимерного соединения, а связывание мультимерного соединения с, по меньшей мере, двумя PSGL-1 белками на поверхности Т-клетки индуцирует особый путь трансдукции сигнала, который приводит к гибели Т-клетки; и инструкции по применению соединения для лечения состояния, связанного с чрезмерным или нежелательным опосредованным Т-клетками иммунным ответом или чрезмерной или нежелательной пролиферацией Т-клеток, например, воспаления, аутоиммунитета, отторжения трансплантата, аллергического состояния или Т-клеточного рака.