Комбинированная терапия для лечения связанных с bcma раковых заболеваний и аутоиммунных расстройств - RU2019128662A

1. Способ лечения

(i) пролиферативного заболевания или расстройства, такого как рак, и/или

(ii) аутоиммунного заболевания или расстройства,

у субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или расстройство, связанное с экспрессией ВСМА (В-клеточный антиген созревания), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ВСМА-специфичного связывающего белка и терапевтически эффективного количества ингибитора γ-секретазы.

2. Способ лечения

(i) пролиферативного заболевания или расстройства, такого как рак, и/или

(ii) аутоиммунного заболевания или расстройства,

у субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или расстройство, связанное с экспрессией ВСМА, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ВСМА-специфичного связывающего белка, где субъект ранее получал терапевтически эффективное количество ингибитора γ-секретазы.

3. Способ лечения

(i) пролиферативного заболевания или расстройства, такого как рак, и/или

(ii) аутоиммунного заболевания или расстройства,

у субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или расстройство, связанное с экспрессией ВСМА, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора γ-секретазы, где субъект ранее получал терапевтически эффективное количество ВСМА-специфичного связывающего белка.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где ВСМА-специфичный связывающий белок представляет собой ВСМА-специфичное антитело или его антигенсвязывающую часть, химерный антигенный рецептор (CAR) или меченую молекулу химерного антигенногог рецептора (T-ChARM).

5. Способ по п. 4, где ВСМА-специфичный связывающий белок является человеческим или гуманизированным.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где ВСМА-специфичный связывающий белок содержит ВСМА-специфичный scFv, ВСМА-специфичный scTCR или лиганд ВСМА или его связывающую часть.

7. Способ по п. 6, где BCMA-специфичный связывающий белок представляет собой scFv, содержащий вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи на основе анти-BCMA антитела J22.0-xi, J22.9-xi, J6M0, J6M1, J6M2, J9M0, J9M1, J9M2, 11D5-3, CA8, A7D12.2, C11 D5.3, C12A3.2, C13F12.1, 13C2, 17A5, 83A10, 13A4, 13D2, 14B11, 14E1, 29B11, 29F3, 13A7, CA7, S307118G03, SG1, S332121F02, S332126E04, S322110D07, S336105A07, S335115G01, S335122F05, ET140-3, ET140-24, ET140-37, ET140-40, ET140-54, TBL-CLN1, C4.E2.1, Vicky-1, pSCHLI333, pSCHLI372 или pSCHLI373.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где ВСМА-специфичный связывающий белок представляет собой химерный антигенный рецептор, содержащий гидрофобную часть, расположенную между внеклеточным компонентом и внутриклеточным компонентом, где внеклеточный компонент содержит ВСМА-специфичный связывающий домен, причем ВСМА-специфичный связывающий домен содержит: а) ВСМА-специфичную антигенсвязывающую часть анти-ВСМА антитела J22.0-xi, J22.9-xi, J6M0, 11D5-3, CA8, A7D12.2, C11 D5.3, C12A3.2, C13F12.1, 13C2, 17A5, 83A10, 13A4, 13D2, 14B11, 14E1, 29B11, 29F3, 13A7, CA7, SG1, S307118G03, S332121F02, S332126E04, S322110D07, S336105A07, S335115G01, S335122F05, ET140-3, ET140-24, ET140-37, ET140-40, ET140-54, TBL-CLN1, C4.E2.1, Vicky-1, pSCHLI333, pSCHLI372 или pSCHLI373; или b) лиганд BCMA или его связывающую часть на основе или полученный из BAFF (фактором активации B-клеток) или APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию).

9. Способ по п. 8, где гидрофобная часть представляет собой трансмембранный домен.

10. Способ по п. 9, где трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен CD4, CD8, CD28 или CD27.

11. Способ по любому из пп. 8-10, где внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен или его функциональную часть, костимулирующий домен или его функциональную часть или любую их комбинацию.

12. Способ по п. 11, где внутриклеточный компонент содержит 4-1BB (CD137), CD3ε, CD3δ, CD3ζ, CD25, CD27, CD28, CD79A, CD79B, CARD11, DAP10, FcRα, FcRβ, FcRγ, Fyn, HVEM, ICOS, Lck, LAG3, LAT, LRP, NKG2D, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4, OX40 (CD134), ROR2, Ryk, SLAMF1, Slp76, pTα, TCRα, TCRβ, TRIM, Zap70, PTCH2 или их функциональную часть, или любую их комбинацию.

13. Способ по п. 11 или 12, где эффекторный домен содержит CD3ζ или его функциональную часть.

14. Способ по любому из пп. 8-13, где внутриклеточный компонент содержит костимулирующий домен или его функциональную часть, выбранный из CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134) или любой их комбинации.

15. Способ по любому из пп. 8-14, где эффекторный домен или его эффекторная часть содержат CD3ζ или его функциональную часть и один или более костимулирующих доменов или их функциональную часть 4-1BB (CD137), CD27, CD28 и ОХ40 (CD134).

16. Способ по любому из пп. 8-15, где внутриклеточный компонент содержит: а) 4-1BB или его функциональную часть и CD3ζ, b) CD27 или его функциональную часть и CD3ζ, с) CD28 или функциональную часть и CD3ζ, d) OX40 или его функциональную часть и CD3ζ, e) CD28 или его функциональную часть, 4-1BB или его функциональную часть и CD3ζ, f) OX40 или его функциональную часть, 4-1BB или его функциональную часть и CD3ζ, или g) CD28 или его функциональную часть, OX40 или его функциональную часть и CD3ζ.

17. Способ по любому из пп. 8-16, где внеклеточный компонент дополнительно содержит шарнирный участок иммуноглобулина, домен СН2 и домен СН3, домен СН3 или любую их комбинацию, расположенную между ВСМА-специфичным связывающим доменом и гидрофобной частью.

18. Способ по п. 17, где шарнирная область иммуноглобулина представляет собой шарнирную область IgG1.

19. Способ по п. 17 или 18, где домен CH2 представляет собой домен CH2 IgG1, и домен CH3 представляет собой домен CH3 IgG1.

20. Способ по любому из пп. 1-19, где ВСМА-специфичный связывающий белок кодируется экзогенным полинуклеотидом и экспрессируется в клетке-хозяине.

21. Способ по п. 20, где клетка-хозяин представляет собой клетку иммунной системы человека.

22. Способ по п. 21, где клетка иммунной системы человека представляет собой CD4+ T-клетку, CD8+ T-клетку, CD4-CD8-дважды отрицательную T-клетку, γδ T-клетку, NK клетку (естественная клетка киллер), дендритную клетку или любую их комбинацию.

23. Способ по п. 22, где клетка иммунной системы человека представляет собой Т-клетку, причем Т-клетка представляет собой наивную Т-клетку, Т-клетку центральной памяти, эффекторную Т-клетку памяти, суммарную популяцию Т-клеток или любую их комбинацию.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где ингибитор γ-секретазы включает LY411575, семагацестат, авагацестат, DAPT, BMS 906024, BMS-986115, MK-0752, PF 03084014, RO4929097 или YO-01027.

25. Способ по п. 24, где ингибитор γ-секретазы представляет собой никастрин-специфичный связывающий белок.

26. Способ по п. 25, где никастрин-специфичный связывающий белок представляет собой scFvG9, антитело A5226A, антитело 2H6 или антитело 10C11.

27. Способ по любому из пп. 1-26, где ВСМА-специфичный связывающий белок содержит вариабельный домен, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 14-16, и вариабельный домен, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 17-21.

28. Способ по любому из пп. 1-27, где способ дополнительно включает предварительное кондиционирование субъекта иммуносупрессивным режимом до или одновременно с ВСМА-специфичным связывающим белком и ингибитором γ-секретазы.

29. Способ по п. 28, где иммуносупрессивный режим включает немиелоаблативный режим или миелоаблативный режим.

30. Способ по п. 29, где немиелоаблативный режим включает циклофосфамид или циклофосфамид в комбинации с флударабином.

31. Способ по любому из пп. 1 и 4-28, где ВСМА-специфичный связывающий белок и ингибитор γ-секретазы вводят последовательно.

32. Способ по любому из пп. 1 и 4-28, где ВСМА-специфичный связывающий белок и ингибитор γ-секретазы вводят одновременно.

33. Способ по п. 32, где ВСМА-специфичный связывающий белок и ингибитор γ-секретазы составлены вместе.

34. Способ по любому из пп. 1-32, где ВСМА-специфичный связывающий белок вводят парентерально, и ингибитор γ-секретазы вводят перорально.

35. Способ по любому из пп. 1-34, где пролиферативное заболевание или расстройство представляет собой гематологический рак или солидный рак.

36. Способ по п. 35, где гематологический рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, плазмоцитомы, плазмаклеточного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфомы и лимфоплазмацитарной лимфомы.

37. Способ по п. 35, где солидный рак представляет собой аденокарциному молочной железы или бронхогенную карциному легкого.

38. Способ по любому из пп. 1-34, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из артрита, ревматоиднго артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, полихондрита, псориатического артрита, псориаза, дерматита, полимиозита/дерматомиозита, миозита с включениями телец, воспалительного миозита, токсического эпидермального некролиза, системной склеродермии и склероза, синдрома CREST, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита респираторного дистресс-синдрома, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), менингита, энцефалита, увеита, колита, гломерулонефрита, аллергического состояния, экземы, астмы, состояний, включающих инфильтрацию Т-клеток и хронические воспалительные реакции, атеросклероза, аутоиммунного миокардита, дефицита адгезии лейкоцитов, системной красной волчанки (СКВ), подострой кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, миелита при СКВ, энцефалита при СКВ, ювенильного диабета, рассеянного склероза, аллергического энцефаломиелита, оптикомиелита, острой ревматической лихорадки, хореи Сиденгама, реакций, связанных с острой и отсроченной гиперчувствительностью, опосредованной цитокинами и Т-лимфоцитами, туберкулеза, саркоидоза, гранулематоза, включая гранулематоз Вегенера и синдром Чарга-Стросса, агранулоцитоза, васкулита (включая аллергический васкулит/ангиит, ANCA-ассоциированные и ревматоидные васкулиты), апластичной анемии, анемии Даймонда-Блекфена, иммунной гемолитической анемии, включая аутоиммунную гемолитическую анемию (AIHA), пернициозной анемии, парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA), дефицита фактора VIII, гемофилии A, аутоиммунной нейтропении, панцитопении, лейкопении, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, воспалительных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), полиорганной недостаточности, миастении гравис, заболеваний, связанных с комплексом антиген-антитело, анти-GBM-болезни, синдрома антифосфолипидных антител, аллергического неврита, болезни Бехчета, синдрома Каслмана, синдрома Гудпасчера, миастенического синдрома Ламберта-Итона, синдрома Рейно, синдрома Шегрена, синдрома Стивенса-Джонсона, отторжения трансплантата твердого органа, реакции трансплантат против хозяина (GVHD), буллезного пемфигоида, пузырчатки, аутоиммунных полиэндокринопатий, серонегативной спондилоартропатий, болезни Рейтера, синдрома мышечной скованности, гигантоклеточного артериит, нефрита иммунного комплекса, IgA-нефропатии, IgM-полиневропатии или IgM-опосредованной невропатии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), болезни Шенлейн-Геноха, аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммуннго заболевания яичка и яичника, включая аутоиммунный орхит и оофорит, первичный гипотиреоз, аутоиммунных эндокринных заболеваний, включая аутоиммунный тиреоидит, хронический тиреоидит (тиреоидит Хашимото), подострый тиреоидит, идиопатический гипотиреоз, болезнь Аддисона, болезнь Грейвса, аутоимунные полигландулярные синдромы (или синдромы полигландулярной эндокринопатии), диабета типа I, который также упоминается как инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД) и синдрома Шихана; аутоиммунного гепатита, лимфоидного интерстициального пневмонита (HIV), облитерирующего бронхиолита (без трансплантации), неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), синдрома Гийена-Барре, васкулитов крупных сосудов (включая ревматическую полимиалгию и гигантоклеточный артериит (синдром Такаясу)), васкулитов сосудов среднего размера (включая болезнь Кавасаки и узелковый полиартериит), узелкового полиартериита (ПАН), анкилозирующего спондилоартрита, болезни Бергера (IgA-нефропатия), быстро прогрессирующего гломерулонефрита, первичного билиарного цирроза печени, целиакии спру (глютеновая энтеропатия), криоглобулинемии, криоглобулинемии, связанные с гепатитом, бокового амиотрофического склероза (БАС), ишемической болезни сердца, семейной средиземноморской лихорадки, микроскопического полиангиита, синдрома Когана, синдрома Вискотта-Олдрича и облитерирующего тромбоангиита.

39. Набор для лечения гематологического и/или аутоиммунного заболевания или расстройства, включающий: а) единицу дозирования BCMA-специфичного связывающего белка и b) стандартную дозу ингибитора γ-секретазы.

40. Набор по п. 39, дополнительно содержащий CD20-специфичный связывающий белок, такой как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб; CD19-специфичный связывающий белок; CD45-специфичный связывающий белок; CD38-специфичный связывающий белок; цитокин; хемокин; фактор роста; химиотерапевтический агент или радиотерапевтический агент.

41. Способ по любому из пп. 4-38, где химерный антигенный рецептор содержит T-ChARM, и где внеклеточный домен T-ChARM содержит Strep-метку.

42. Способ по п. 41, где внеклеточный домен T-ChARM содержит две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь или девять меток-кассет.

43. Способ по любому из пп. 1-38, 41 или 42, где ингибитор γ-секретазы вводят субъекту по меньшей мере один раз после первого введения ВСМА-специфичного связывающего белка.

44. Способ по п. 43, где ингибитор γ-секретазы вводят по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45 или по меньшей мере 50 раз после первого введения ВСМА-специфичного связывающего белка.

45. Способ по любому из пп. 1-38 или 41-44, где ингибитор γ-секретазы вводят в концентрации около 30 мг/кг.

46. Способ по любому из пп. 1-7, где ВСМА-специфичный связывающий белок содержит антитело или его антигенсвязывающую часть, которая связана с цитотоксическим агентом.

47. Способ по любому из пп. 1-7 или 46, где ВСМА-специфичный связывающий белок является мультиспецифичным.

48. Способ по п. 47, где ВСМА-специфичный связывающий белок является биспецифичным.

49. Способ по любому из пп. 22-38 или 41-45, где клетка-хозяин представляет собой Т-клетку, которая является изогенной, аллогенной или аутологичной по отношению к субъекту.

50. Способ по любому из пп. 22-38, 41-45 или 49, где клетка иммунной системы человека включает CD4+ T-клетку и CD8+ T-клетку.

51. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка с γ-секретазой в способе лечения (i) пролиферативного заболевания или расстройства, такого как рак, и/или (ii) аутоиммунного заболевания или расстройства, у субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или расстройство, связанное с экспрессией ВСМА.

52. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 51, который представляет собой ВСМА-специфичное антитело или его антигенсвязывающую часть, химерный антигенный рецептор (CAR) или меченую молекулу химерного антигенного рецептора (T-ChARM).

53. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 52, который представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий внеклеточный компонент и внутриклеточный компонент, связанный с гидрофобной частью, где внеклеточный компонент содержит связывающий домен, который специфически связывает ВСМА и шарнирную область, и где внутриклеточный компонент содержит эффекторный домен и необязательно костимулирующий домен.

54. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 53, где CAR экспрессируется на поверхности клетки, такой как клетка иммунной системы, которая необязательно включает Т-клетку.

55. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-54, где пролиферативное заболевание или расстройство включает рак.

56. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 55, где рак включает гематологический рак или солидный рак.

57. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 56, где гематологический рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, плазмоцитомы, плазмаклеточного лейкоза, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфомы и лимфоплазмацитарной лимфомы.

58. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 56, где солидный рак представляет собой аденокарциному молочной железы или бронхогенную карциному легкого.

59. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-58, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из артрита, ревматоиднго артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, полихондрита, псориатического артрита, псориаза, дерматита, полимиозита/дерматомиозита, миозита с включениями телец, воспалительного миозита, токсического эпидермального некролиза, системной склеродермии и склероза, синдрома CREST, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита респираторного дистресс-синдрома, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), менингита, энцефалита, увеита, колита, гломерулонефрита, аллергического состояния, экземы, астмы, состояний, включающих инфильтрацию Т-клеток и хронические воспалительные реакции, атеросклероза, аутоиммунного миокардита, дефицита адгезии лейкоцитов, системной красной волчанки (СКВ), подострой кожной красной волчанки, дискоидной волчанки, миелита при СКВ, энцефалита при СКВ, ювенильного диабета, рассеянного склероза, аллергического энцефаломиелита, оптикомиелита, острой ревматической лихорадки, хореи Сиденгама, реакций, связанных с острой и отсроченной гиперчувствительностью, опосредованной цитокинами и Т-лимфоцитами, туберкулеза, саркоидоза, гранулематоза, включая гранулематоз Вегенера и синдром Чарга-Стросса, агранулоцитоза, васкулита (включая аллергический васкулит/ангиит, ANCA-ассоциированные и ревматоидные васкулиты), апластичной анемии, анемии Даймонда-Блекфена, иммунной гемолитической анемии, включая аутоиммунную гемолитическую анемию (AIHA), пернициозной анемии, парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA), дефицита фактора VIII, гемофилии A, аутоиммунной нейтропении, панцитопении, лейкопении, заболеваний, включающих диапедез лейкоцитов, воспалительных расстройств центральной нервной системы (ЦНС), полиорганной недостаточности, миастении гравис, заболеваний, связанных с комплексом антиген-антитело, анти-GBM-болезни, синдрома антифосфолипидных антител, аллергического неврита, болезни Бехчета, синдрома Каслмана, синдрома Гудпасчера, миастенического синдрома Ламберта-Итона, синдрома Рейно, синдрома Шегрена, синдрома Стивенса-Джонсона, отторжения трансплантата твердого органа, реакции трансплантат против хозяина (GVHD), буллезного пемфигоида, пузырчатки, аутоиммунных полиэндокринопатий, серонегативной спондилоартропатий, болезни Рейтера, синдрома мышечной скованности, гигантоклеточного артериит, нефрита иммунного комплекса, IgA-нефропатии, IgM-полиневропатии или IgM-опосредованной невропатии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), болезни Шенлейн-Геноха, аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммуннго заболевания яичка и яичника, включая аутоиммунный орхит и оофорит, первичный гипотиреоз, аутоиммунных эндокринных заболеваний, включая аутоиммунный тиреоидит, хронический тиреоидит (тиреоидит Хашимото), подострый тиреоидит, идиопатический гипотиреоз, болезнь Аддисона, болезнь Грейвса, аутоимунные полигландулярные синдромы (или синдромы полигландулярной эндокринопатии), диабета типа I, который также упоминается как инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД) и синдрома Шихана; аутоиммунного гепатита, лимфоидного интерстициального пневмонита (HIV), облитерирующего бронхиолита (без трансплантации), неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP), синдрома Гийена-Барре, васкулитов крупных сосудов (включая ревматическую полимиалгию и гигантоклеточный артериит (синдром Такаясу)), васкулитов сосудов среднего размера (включая болезнь Кавасаки и узелковый полиартериит), узелкового полиартериита (ПАН), анкилозирующего спондилоартрита, болезни Бергера (IgA-нефропатия), быстро прогрессирующего гломерулонефрита, первичного билиарного цирроза печени, целиакии спру (глютеновая энтеропатия), криоглобулинемии, криоглобулинемии, связанные с гепатитом, бокового амиотрофического склероза (БАС), ишемической болезни сердца, семейной средиземноморской лихорадки, микроскопического полиангиита, синдрома Когана, синдрома Вискотта-Олдрича и облитерирующего тромбоангиита.

60. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-59, где CAR экспрессируется на поверхности клетки иммунной системы человека, включающей CD4+ T-клетку, CD8+ T-клетку, CD4-CD8-дважды отрицательную T-клетку, γδ T-клетку, NK клетку (естественная клетка киллер), дендритную клетку или любую их комбинацию.

61. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 60, где клетка иммунной системы человека представляет собой Т-клетку, причем Т-клетка представляет собой наивную Т-клетку, Т-клетку центральной памяти, эффекторную Т-клетку памяти, суммарную популяцию Т-клеток или любую их комбинацию.

62. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 60 или 61, где клетка иммунной системы человека включает CD4+ T-клетку и CD8+ T-клетку.

63. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-62, где ингибитор γ-секретазы включает LY411575, семагацестат, авагацестат, DAPT, BMS 906024, BMS-986115, MK-0752, PF 03084014, RO4929097 или YO-01027.

64. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-62, где ингибитор γ-секретазы представляет собой никастрин-специфичный связывающий белок.

65. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 64, где никастрин-специфичный связывающий белок представляет собой scFvG9, антитело A5226A, антитело 2H6 или антитело 10C11.

66. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-65, который содержит CDR1, CDR2 и CDR3 аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 14-16, и вариабельный домен, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3 аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 17-21.

67. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-66, где способ включает предварительное кондиционирование субъекта иммуносупрессивным режимом до или одновременно с ВСМА-специфичным связывающим белком и ингибитором γ-секретазы.

68. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-67, где иммуносупрессивный режим включает немиелоаблативный режим или миелоаблативный режим.

69. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-68, где немиелоаблативный режим включает циклофосфамид или циклофосфамид в комбинации с флударабином.

70. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-69, где способ включает последовательное введение ВСМА-специфичного связывающего белка и ингибитора γ-секретазы.

71. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-69, где способ включает одновременное введение ВСМА-специфичного связывающего белка и ингибитора γ-секретазы.

72. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-69, где способ включает введение композиции, содержащей BCMA-специфичный связывающий белок и ингибитор γ-секретазы.

73. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-71, где способ включает парентеральное введение ВСМА-специфичного связывающего белка и пероральное введение ингибитора γ-секретазы.

74. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-73, где способ включает введение субъекту ингибитора γ-секретазы по меньшей мере один раз после первого введения ВСМА-специфичного связывающего белка.

75. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по п. 74, где ингибитор γ-секретазы вводят по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 25, по меньшей мере 30, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45 или по меньшей мере 50 раз после первого введения ВСМА-специфичного связывающего белка.

76. Применение ВСМА-специфичного связывающего белка по любому из пп. 51-75, где способ включает введение ингибитора γ-секретазы в концентрации около 30 мг/кг.