Конъюгаты антитела к ccr7 и лекарственного средства - RU2019126481A
Код документа: RU2019126481A
Формула
1. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с белком CCR7 человека, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуются сниженной или незначительной эффекторной функцией по сравнению с антителом дикого типа того же изотипа.
2. Антитело по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуются сниженным уровнем или незначительным уровнем активности антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC).
3. Антитело по п. 1 или 2, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат "молчащую" область Fc.
4. Антитело по п. 3, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат мутацию в области Fc, выбранную из: D265A; P329A; P329G; N297A; D265A и P329A; D265A и N297A; L234 и L235A; P329A, L234A и L235A; а также P329G, L234A и L235A.
5. Антитело по любому из пп. 1-4, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент характеризуются незначительной активностью цитолиза клеток.
6. Антитело по любому из пп. 1-5, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с большей аффинностью с клетками, экспрессирующими более высокие уровни CCR7, чем с клетками, экспрессирующими более низкие уровни CCR7.
7. Антитело по п. 6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с большей аффинностью с раковыми клетками, которые экспрессируют более высокие уровни CCR7, чем с нормальными клетками, которые экспрессируют более низкий уровень CCR7.
8. Антитело по любому из пп. 1-7, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в незначительной степени истощают нормальные гемопоэтические клетки, которые экспрессируют CCR7.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают CCR7, содержащие:
a. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 (определяющая комплементарность область 1 тяжелой цепи) под SEQ ID NO:1, HCDR2 (определяющая комплементарность область 2 тяжелой цепи) под SEQ ID NO:2 и HCDR3 (определяющая комплементарность область 3 тяжелой цепи) под SEQ ID NO:3; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 (определяющая комплементарность область 1 легкой цепи) под SEQ ID NO:17, LCDR2 (определяющая комплементарность область 2 легкой цепи) под SEQ ID NO:18 и LCDR3 (определяющая комплементарность область 3 легкой цепи) под SEQ ID NO:19;
b. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:4, HCDR2 под SEQ ID NO:5 и HCDR3 под SEQ ID NO:6; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:20, LCDR2 под SEQ ID NO:21 и LCDR3 под SEQ ID NO:22;
c. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:7, HCDR2 под SEQ ID NO:8 и HCDR3 под SEQ ID NO:9; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:23, LCDR2 под SEQ ID NO:24 и LCDR3 под SEQ ID NO:25;
d. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:10, HCDR2 под SEQ ID NO:11 и HCDR3 под SEQ ID NO:12; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:26, LCDR2 под SEQ ID NO:27 и LCDR3 под SEQ ID NO:28;
e. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:33, HCDR2 под SEQ ID NO:34 и HCDR3 под SEQ ID NO:35; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:49, LCDR2 под SEQ ID NO:50 и LCDR3 под SEQ ID NO:51;
f. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:36, HCDR2 под SEQ ID NO:37 и HCDR3 под SEQ ID NO:38; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:52, LCDR2 под SEQ ID NO:53 и LCDR3 под SEQ ID NO:54;
g. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:39, HCDR2 под SEQ ID NO:40 и HCDR3 под SEQ ID NO:41; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:55, LCDR2 под SEQ ID NO:56 и LCDR3 под SEQ ID NO:57;
h. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:42, HCDR2 под SEQ ID NO:43 и HCDR3 под SEQ ID NO:44; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:58, LCDR2 под SEQ ID NO:59 и LCDR3 под SEQ ID NO:60;
i. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:65, HCDR2 под SEQ ID NO:66 и HCDR3 под SEQ ID NO:67; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:81, LCDR2 под SEQ ID NO:82 и LCDR3 под SEQ ID NO:83;
j. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:68, HCDR2 под SEQ ID NO:69 и HCDR3 под SEQ ID NO:70; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:84, LCDR2 под SEQ ID NO:85 и LCDR3 под SEQ ID NO:86;
k. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:71, HCDR2 под SEQ ID NO:72 и HCDR3 под SEQ ID NO:73; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:87, LCDR2 под SEQ ID NO:88 и LCDR3 под SEQ ID NO:89;
l. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:74, HCDR2 под SEQ ID NO:75 и HCDR3 под SEQ ID NO:76; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:90, LCDR2 под SEQ ID NO:91 и LCDR3 под SEQ ID NO:92;
m. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:596, HCDR2 под SEQ ID NO:597 и HCDR3 под SEQ ID NO:598; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:612, LCDR2 под SEQ ID NO:613 и LCDR3 под SEQ ID NO:614;
n. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:599, HCDR2 под SEQ ID NO:600 и HCDR3 под SEQ ID NO:601; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:615, LCDR2 под SEQ ID NO:616 и LCDR3 под SEQ ID NO:617;
o. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:602, HCDR2 под SEQ ID NO:603 и HCDR3 под SEQ ID NO:604; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:618, LCDR2 под SEQ ID NO:619 и LCDR3 под SEQ ID NO:620; или
p. вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит HCDR1 под SEQ ID NO:605, HCDR2 под SEQ ID NO:606 и HCDR3 под SEQ ID NO:607; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит LCDR1 под SEQ ID NO:621, LCDR2 под SEQ ID NO:622 и LCDR3 под SEQ ID NO:623.
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают CCR7, по п. 9, содержащие:
a. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:13, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:29;
b. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:45, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:61;
c. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:77, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:93; или
d. вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:608, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:624.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связывают CCR7, по п. 9, содержащие:
a. тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:15, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:31;
b. тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:47, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:63;
c. тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:79, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:95; или
d. тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:610, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:626.
12. Антитело по любому из пп. 1-11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат одну или несколько цистеиновых замен.
13. Антитело по п. 12, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат одну или несколько цистеиновых замен, выбранных из S152C, S375C, или обеих S152C и S375C, в тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, где нумерация положения соответствует системе EU.
14. Антитело по любому из пп. 1-13, где указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
15. Конъюгат антитела и лекарственного средства, предусматривающий формулу:
Ab-(L-(D)m)n,
или ее фармацевтически приемлемую соль; где
Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14;
L представляет собой линкер;
D представляет собой фрагмент, представляющий собой лекарственное средство;
m составляет целое число от 1 до 8; и
n составляет целое число от 1 до 12.
16. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 15, где указанный m составляет 1.
17. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15 или 16, где указанный n составляет от приблизительно 3 до приблизительно 4.
18. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-17, где указанный линкер выбран из группы, состоящей из расщепляемого линкера, нерасщепляемого линкера, гидрофильного линкера, предварительно заряженного линкера и линкера на основе дикарбоновой кислоты.
19. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 18, где линкер получен из сшивающего реагента, выбранного из группы, состоящей из N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионата (SPDP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)пентаноата (SPP), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноата (SPDB), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфо-бутаноата (сульфо-SPDB), N-сукцинимидилйодацетата (SIA), N-сукцинимидил-(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), малеимид-PEG-NHS, N-сукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (SMCC), N-сульфосукцинимидил-4-(малеимидометил)циклогексанкарбоксилата (сульфо-SMCC) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-17-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-5,8,11,14-тетраоксо-4,7,10,13-тетраазагептадекан-1-оата (CX1-1).
20. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 18, где указанный линкер имеет следующую формулу (IIA):
где * соединен с тиольной функциональной группой на антителе, и ** соединен с тиольной функциональной группой фрагмента, представляющего собой лекарственное средство; и где:
L1 представляет собой C1-6алкилен, при этом одна из метиленовых групп может быть заменена на кислород;
L2 представляет собой C1-6алкилен или представляет собой -(CH2CH2O)y-CH2-CH2-, где y составляет от 1 до 11;
X представляет собой -C(O)-NH-, -NHC(O)- или триазол; а алкилен является линейным или разветвленным.
21. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 20, где указанный линкер имеет следующую формулу:
где y составляет от 1 до 11; * соединен с тиольной функциональной группой на антителе, и ** соединен с тиольной функциональной группой фрагмента, представляющего собой лекарственное средство.
22. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-21, где указанный фрагмент, представляющий собой лекарственное средство, выбран из группы, состоящей из ингибитора V-АТФазы, проапоптического средства, ингибитора Bcl2, ингибитора MCL1, ингибитора HSP90, ингибитора IAP, ингибитора mTor, стабилизатора микротрубочек, дестабилизатора микротрубочек, ауристатина, доластатина, майтанзиноида, MetAP (метионинаминопептидазы), ауристатина, аманитина, пирролобензодиазепина, ингибитора РНК-полимеразы, ингибитора ядерного экспорта белков CRM1, ингибитора DPPIV, ингибиторов протеасомы, ингибиторов реакций переноса фосфорила в митохондриях, ингибитора синтеза белка, ингибитора киназ, ингибитора CDK2, ингибитора CDK9, ингибитора кинезина, ингибитора HDAC, ДНК-повреждающего средства, ДНК-алкилирующего средства, ДНК-интеркалятора, средства, связывающего малую бороздку ДНК, и ингибитора DHFR.
23. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 22, где цитотоксическое средство представляет собой майтанзиноид.
24. Конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 23, где майтанзиноид представляет собой N(2')-деацетил-N(2')-(3-меркапто-l-оксопропил)-майтанзин (DM1), N(2')-деацетил-N(2')-(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (DM3) или N(2')-деацетил-N2-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)-майтанзин (DM4).
25. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-24, имеющий следующую формулу (VIII):
где L1 представляет собой C1-6алкилен, при этом одна метиленовая группа может быть заменена на кислород;
L2 представляет собой C1-6алкилен или представляет собой -(CH2CH2O)y-CH2-CH2-, где y составляет от 1 до 11;
X представляет собой -C(O)-NH-, -NHC(O)- или триазол; и алкилен является линейным или разветвленным; и где n составляет от приблизительно 3 до приблизительно 4; или ее фармацевтически приемлемую соль.
26. Конъюгат антитела и лекарственного средства, имеющий следующую формулу:
где n составляет от приблизительно 3 до приблизительно 4, и Ab представляет собой антитело, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:47, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:63; или ее фармацевтически приемлемую соль.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-26 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ лечения или предупреждения рака у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение указанному пациенту конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-26 или фармацевтической композиции по п. 27, где рак экспрессирует CCR7.
29. Способ по п. 28, где конъюгат антитела и лекарственного средства или фармацевтическую композицию вводят пациенту в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими соединениями.
30. Способ по п. 29, где одно или несколько дополнительных терапевтических соединений выбраны из стандартного химиотерапевтического средства, костимулирующей молекулы или ингибитора контрольных точек.
31. Способ по п. 30, где костимулирующая молекула выбрана из агониста OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, STING или лиганда CD83.
32. Способ по п. 30, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и/или TGFR-бета.
33. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-26 или фармацевтическая композиция по п. 27 для применения в качестве лекарственного препарата.
34. Конъюгат антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-26 или фармацевтическая композиция по п. 27 для применения в лечении или предупреждении рака, экспрессирующего CCR7, у пациента, нуждающегося в этом.
35. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-14, или конъюгата антитела и лекарственного средства по любому из пп. 15-26, или фармацевтической композиции по п. 27 при изготовлении лекарственного препарата.
36. Способ по любому из пп. 28-32 или конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 34, где рак выбран из группы, состоящей из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), периферических T-клеточных лимфом (PTCL), таких как T-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATLL) и анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), неходжкинской лимфомы (NHL), такой как лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), лимфома Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), карциномы желудка, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, носоглоточной карциномы (NPC), рака пищевода, колоректальной карциномы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака молочной железы, почечноклеточного рака и рака шейки матки.
37. Способ по любому из пп. 28-32 или конъюгат антитела и лекарственного средства по п. 34, где рак выбран из группы, состоящей из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), периферических T-клеточных лимфом (PTCL), таких как T-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ATLL) и анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), неходжкинской лимфомы (NHL), такой как лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), лимфома Беркитта и диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), и немелкоклеточного рака легкого.
38. Нуклеиновая кислота, которая кодирует антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-14.
39. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 38.
40. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 39 или нуклеиновую кислоту по п. 38.
