Сконструированные универсальные иммунные клетки с анти-cd22 химерным антигенным рецептором - RU2019133365A
Код документа: RU2019133365A
Формула
1. Сконструированная клетка с «выключенным» (нокаут) человеческим Т-клеточным рецептором (TCR-KO), наделенная химерным антигенным рецептором (CAR), специфическим в отношении CD22 (UCART 22), защитным переключателем, предпочтительно экспрессируемым на клеточной поверхности, где указанный анти-CD22 CAR (CD22 CAR) содержит
I) по меньшей мере один внеклеточный домен, содержащий
шарнирный домен из CD8альфа,
антигенсвязывающий домен, специфический в отношении CD22, необязательно лидерную последовательность,
II) трансмембранный домен из CD8альфа и
III) внутриклеточный сигнальный домен указанного CD22 CAR, имеющий полипептидную последовательность, идентичную по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 15,
указанный защитный переключатель содержит:
RQR8, временно связанный с CD22 CAR с помощью пептида 2А, или
по меньшей мере два специфических для МАт ритуксимаба эпитопа, предпочтительно локализованных между VH и шарнирным доменом, или три специфических для МАт ритуксимаба эпитопа, или три специфических для МАт ритуксимаба эпитопа и специфические для МАт QBEN-10 эпитопы, связанные с CD22 CAR.
2. UCART 22 по п. 1, в которой полинуклеотидная последовательность, идентичная по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 11, встроена в геном, и дополнительно содержащая инактивированный ген TRAC с инсерцией, делецией или мутацией в SEQ ID NO: 18, с
не поддающимся обнаружению уровнем Т-клеточного рецептора (TCR) на клеточной поверхности по данным, полученным с помощью проточной цитометрии, и не поддающимся обнаружению уровнем имеющих место вне целевого сайта событий по данным, полученным с помощью технологии на основе гидовой последовательности.
3. UCART 22 по п. 2, в которой указанный анти-CD22 CAR встроен предпочтительно в ген TRAC, предпочтительно имеющий SEQ ID NO: 18.
4. UCART 22 по п. 1 или 2, содержащая другой инактивированный ген, выбранный из гена dCK, гена В2М, гена CD52, предпочтительно гена CD52.
5. UCART 22 по одному из пп. 1-4, в которой инактивирован по меньшей мере один дополнительный ген, где указанный ген выбран из гена, кодирующего арилуглеводородный рецептор (AHR), рецептор трансформирующего ростового фактора (рецептор TGF бета), рецептор интерлейкина 10 (IL-10 R), белок 1 запрограммированной гибели клеток, их комбинации.
6. UCART 22 по одному из пп. 1-5, содержащая дополнительный scfv, специфический для одного из следующих ассоциированных с опухолью поверхностных антигенов, которые выбраны из CD19, CD20, CD30, молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), иммуноглобулина (Ig), CD3, CD5, CD34, CD79, предпочтительно CD79b, CD138, В7-1 (CD80), ВСМА (CD269, TNFRSF 17), FLT-3 или РАХ5, предпочтительно CD19.
7. UCART 22 по одному из пп. 1-6, в которой указанный CD22 CAR дополнительно содержит антигенсвязывающий домен, специфический в отношении CD19, или указанная UCART 22 дополнительно содержит CD19 CAR, предпочтительно CD19 CAR, идентичный по меньшей мере на 80% SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26.
8. Популяция UCART-клеток, содержащая UCART 22 по одному из пп. 1-7.
9. Популяция UCART-клеток по п. 8, содержащая UCART 19, предпочтительно UCART 19, которая экспрессирует на клеточной поверхности анти-CD19 CAR, содержащий SEQ ID NO: 25 или SEQ ID NO: 26.
10. Набор, содержащий UCART 22 и UCART 19 для последовательного (по меньшей мере один раз) или одновременного или последовательного (по меньшей мере один раз), а затем одновременного введения пациенту, который нуждается в этом.
11. Набор по п. 10, дополнительной включающий агент для лимфодеплеции, который вводят до UCART.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая UCART 22 по одному из пп. 1-7 или популяцию клеток, содержащую указанную UCART 22 по п. 8 или 9, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, дополнительно содержащая бриостатин, предпочтительно бриостатин-1.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, или набор по п. 10 или 11 для применения в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения пациента, страдающего CD22+-опосредуемым раком или CD22+-опосредуемым воспалительным заболеванием и/или для предупреждения или лечения пациента, страдающего CD19+-опосредуемым раком или CD19+-опосредуемым воспалительным заболеванием.
15. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12 или 13, или набор по п. 10 или 11 для применения по п. 14 для лечения CD22-опосредуемого гематологического рака и/или CD-19-опосредуемого гематологического рака, выбранного из лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) и лимфомы Беркитта, острого лимфоцитарного рака, острого миелоидного лейкоза, рецидивирующего рефрактерного экспрессирующего CD22 гематологического рака, агрессивной формы указанного связанного с CD22 гематологического рака, рецидивирующего рефрактерного экспрессирующего CD19 гематологического рака, агрессивной формы указанного связанного с CD19 гематологического рака.
16. Фармацевтическая композиция по одному из п. 12 или 13, или набор по п. 10 или 11 для применения п. 14 для лечения рецидивирующего или рефрактерного экспрессирующего В-клетки ALL, предпочтительно в педиатрии.
17. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 12 или 13, или набор по п. 10 или 11 для применения по одному из пп. 14-16, где лечение пациента включает введение по меньшей мере одного моноклонального антитела (МАт), предпочтительно QBEN 10 и/или ритуксимаба, пациенту в дозе, обеспечивающий контактирование указанной UCART 22 по меньшей мере с одним специфическим МАт.
