Антитела к в7-н3 и конъюгаты антитела и лекарственного средства - RU2018146948A
Код документа: RU2018146948A
Формула
1. Выделенное антитело к hB7H3, где антитело содержит
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую
CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 27,
CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 26, и
CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 33; и
вариабельную область легкой цепи, содержащую
CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 39 и SEQ ID NO: 31;
CDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 38 и SEQ ID NO: 30; и
CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 29.
2. Антитело по п. 1, где антитело дополнительно содержит акцепторную каркасную область человека, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 155, 156, 164, 165, 166 и 167.
3. Антитело по п. 1, где антитело дополнительно содержит акцепторную каркасную область человека, где указанная акцепторная каркасная область человека содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 155-158.
4. Антитело к hB7-H3 по п. 1, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 139, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 135.
5. Антитело к hB7-H3 по п. 1, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 139, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 137.
6. Антитело к hB7-H3 по п. 1, где антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 147, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 144.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к hB7-H3 по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Конъюгат антитела к hB7-H3 и лекарственного средства (ADC), содержащий антитело к hB7-H3 по п. 1, конъюгированное с одним или несколькими лекарственными средствами посредством линкера.
9. ADC по п. 8, где указанные одно или несколько лекарственных средств представляют собой ауристатин или пирролобензодиазепин (PBD).
10. ADC по п. 8, где указанные одно или несколько лекарственных средств представляют собой ингибитор Bcl-xL.
11. Конъюгат антитела к hB7-H3 и лекарственного средства (ADC), содержащий лекарственное средство, связанное с антителом к B7-H3 человека (hB7-H3) посредством линкера, где лекарственное средство представляет собой ингибитор Bcl-xL согласно структурным формулам (IIa), (IIb), (IIc) или (IId):
где
Ar1 выбран из
,
,
,
,
,
,
,
и
и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, нитро, низшего алкила, низшего гетероалкила, C1-4алкокси, амино, циано и галогенметила;
Ar2 выбран из
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
или их N-оксида и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, нитро, низшего алкила, низшего гетероалкила, C1-4алкокси, амино, циано и галогенметила, где заместители R12-Z2b-, R'-Z2b-, #-N(R4)-R13-Z2b- или #-R'-Z2b- присоединены к Ar2 при любом атоме Ar2, который может быть замещен;
Z1выбран из N, CH, C-галоген, C-CH3 и C-CN;
каждый из Z2a и Z2b независимо друг от друга выбран из связи, NR6, CR6aR6b, O, S, S(O), S(O)2, -NR6C(O)-, -NR6aC(O)NR6b- и -NR6C(O)O-;
R' представляет собой
или
, где #, в случае присоединения к R', присоединен к R' при любом атоме R', который может быть замещен;
X' в каждом случае выбран из N(R10), N(R10)C(O), N(R10)S(O)2, S(O)2N(R10) и O ;
n выбран из 0-3;
R10в каждом случае независимо выбран из водорода, низшего алкила, гетероцикла, аминоалкила, G-алкила и (CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2;
G в каждом случае независимо выбран из полиола, полиэтиленгликоля с 4-30 повторяющимися звеньями, соли и фрагмента, который является заряженным при физиологическом значении pH;
SPa в каждом случае независимо выбран из кислорода, -S(O)2N(H)-, -N(H)S(O)2-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)-, арилена, гетероциклена и необязательно замещенного метилена; где метилен необязательно замещен одним или несколькими из -NH(CH2)2G, NH2, C1-8алкила и карбонила;
m2 выбран из 0-12;
R1 выбран из водорода, метила, галогена, галогенметила, этила и циано;
R2 выбран из водорода, метила, галогена, галогенметила и циано;
R3 выбран из водорода, метила, этила, галогенметила и галогенэтила;
R4 выбран из водорода, низшего алкила и низшего гетероалкила или взят вместе с атомом R13с образованием циклоалкильного или гетероциклильного кольца, содержащего от 3 до 7 атомов в кольце;
каждый из R6, R6a и R6b независимо друг от друга выбран из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего гетероалкила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклила или взят вместе с атомом из R4 и атомом из R13 с образованием циклоалкильного или гетероциклильного кольца, содержащего от 3 до 7 атомов в кольце;
каждый из R11a и R11b независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, метила, этила, галогенметила, гидроксила, метокси, CN и SCH3;
R12 необязательно представляет собой R' или выбран из водорода, галогена, циано, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного циклоалкила;
R13 выбран из необязательно замещенного C1-8алкилена, необязательно замещенного гетероалкилена, необязательно замещенного гетероциклена и необязательно замещенного циклоалкилена; и
# представляет собой точку присоединения к линкеру.
12. ADC по п. 11, где ингибитор Bcl xL выбран из группы, состоящей из следующих соединений, модифицированных таким образом, что водород, соответствующий положению # в структурных формулах (IIa), (IIb), (IIc) или (IId), отсутствует, при этом образуется монорадикал:
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-({2-[2-(карбоксиметокси)этокси]этил}амино)этокси]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
2-{[(2-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}этил)сульфонил]амино}-2-дезокси-D-глюкопираноза;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(4-{[(3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]метил}бензил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-сульфопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2,3-дигидроксипропил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
2-({[4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}метил)фенил]сульфонил}амино)-2-дезокси-бета-D-глюкопираноза;
8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-2-{6-карбокси-5-[1-({3-[2-({2-[1-(бета-D-глюкопирануронозил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}амино)этокси]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
3-[1-({3-[2-(2-{[4-(бета-D-аллопиранозилокси)бензил]амино}этокси)этокси]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-фосфоноэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[метил(3-сульфо-L-аланил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-сульфо-L-аланил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{2-[(3-фосфонопропил)амино]этокси}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[L-альфа-аспартил(метил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-{4-[({2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино)метил]бензил}-2,6-ангидро-L-гулоновая кислота;
4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}метил)фенилгексопиранозидуроновая кислота;
6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-фосфоноэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[метил(3-сульфо-L-аланил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)(пиперидин-4-ил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[D-альфа-аспартил(метил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[1-(карбоксиметил)пиперидин-4-ил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
N-[(5S)-5-амино-6-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил](метил)амино}-6-оксогексил]-N,N-диметилметанаминий;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[пиперидин-4-ил(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5-(3-фосфонопропокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[N-(2-карбоксиэтил)-L-альфа-аспартил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[(2-аминоэтил)(2-сульфоэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[5-(2-аминоэтокси)-8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-сульфопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2-карбоксиэтил)(пиперидин-4-ил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-сульфо-L-аланил)(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этил}(2-сульфоэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5-(карбоксиметокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(3-карбоксипропил)(пиперидин-4-ил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[L-альфа-аспартил(2-сульфоэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(1,3-дигидроксипропан-2-ил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[5-(2-аминоэтокси)-8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[метил(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[метил(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил){2-[(2-сульфоэтил)амино]этил}амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5-{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этокси}-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[метил(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)(пиперидин-4-ил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[4-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5-(3-сульфопропокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[1-([1,3]тиазолo[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-([1,3]тиазолo[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
(1ξ)-1-({2-[5-(1-{[3-(2-аминоэтокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-карбоксипиридин-2-ил]-8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил}метил)-1,5-ангидро-D-глюцит;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(3-карбоксипропил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(3-фосфонопропил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[4-(бета-D-глюкопиранoзилокси)бензил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
3-(1-{[3-(2-{[4-(бета-D-аллопиранозилокси)бензил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[азетидин-3-ил(2-сульфоэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[(3-аминопропил)(2-сульфоэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(N6,N6-диметил-L-лизил)(метил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[(3-аминопропил)(метил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
3-{1-[(3-{2-[азетидин-3-ил(метил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
N6-(37-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-додекаоксагептатриаконтан-37-ил)-L-лизил-N-[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]-L-аланинамид;
метил-6-[4-(3-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}пропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]-6-дезокси-бета-L-глюкопиранозид;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[5-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)хинолин-3-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[4-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)хинолин-3-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[5-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)хинолин-3-ил]-3-{1-[(3-{2-[(2-карбоксиэтил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[1-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-2-{6-карбокси-5-[1-({3-[2-({3-[1-(бета-D-глюкопирануронозил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}амино)этокси]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
6-[7-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1H-индол-2-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-6-[3-(метиламино)пропил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
5-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}-5-дезокси-D-арабинит;
1-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}-1,2-дидезокси-D-арабиногексит;
6-[4-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)изохинолин-6-ил]-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]этокси}трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
1-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}-1,2-дидезокси-D-эритропентит;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-(2-{[(2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутил]амино}этокси)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[(2S,3S,4R,5R,6R)-2,3,4,5,6,7-гексагидроксигептил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[({3-[(1,3-дигидроксипропан-2-ил)амино]пропил}сульфонил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3-{2-[(3-{[1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил]амино}-3-оксопропил)амино]этокси}-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-{[(3S)-3,4-дигидроксибутил]амино}этокси)-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота;
4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}метил)фенил-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота;
3-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)нафталин-2-ил]-2-карбоксипиридин-3-ил}-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил]-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}окси)этил]амино}пропил-бета-D-глюкопиранозидуроновая кислота;
6-[4-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-2-оксидоизохинолин-6-ил]-3-[1-({3,5-диметил-7-[2-(метиламино)этокси]трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота;
6-{8-[(1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}-3-{1-[(3,5-диметил-7-{2-[(2-сульфоэтил)амино]ацетамидо}трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота;
6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметил-7-({2-[(2-сульфоэтил)амино]этил}сульфанил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота и
6-{8-[(1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}-3-{1-[(3,5-диметил-7-{3-[(2-сульфоэтил)амино]пропил}трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновая кислота.
13. Способ лечения рака, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества ADC по п. 11 нуждающемуся в этом субъекту.
14. Способ подавления или уменьшения роста солидной опухоли у субъекта, у которого имеется солидная опухоль, при этом указанный способ предусматривает введение эффективного количества ADC по п. 11 субъекту, у которого имеется солидная опухоль, за счет чего рост солидной опухоли подавляется или уменьшается.
15. Способ по п. 14, где ADC вводят в комбинации с дополнительным средством или дополнительным средством терапии.
16. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169.
17. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171.
18. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 173.
19. Способ получения ADC согласно структурной формуле (I):
где
D представляет собой лекарственное средство, представляющее собой ингибитор Bcl-xL формулы (IIa), (IIb), (IIc) или (IId);
L представляет собой линкер;
Ab представляет собой антитело к hB7-H3, где антитело к hB7-H3 содержит CDR тяжелой и легкой цепей huAb3v2.5, huAb3v2.6 или huAb13v1;
LK представляет собой ковалентную связь, связывающую линкер L с антителом Ab; и
m представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 20;
при этом способ предусматривает
обработку антитела в водном растворе с помощью эффективного количества восстанавливающего дисульфидные связи средства при 30-40°C в течение по меньшей мере 15 минут, а затем охлаждение раствора антитела до 20-27°C;
добавление к раствору восстановленного антитела раствора воды/диметилсульфоксида, содержащего синтон, выбранный из группы 2.1-2.176 (таблица B);
регулирование рН раствора до значения рН, составляющего 7,5-8,5;
обеспечение протекания реакции в течение 48-80 часов с образованием ADC;
где масса изменяется на 18±2 а. е. м. для каждого случая гидролиза сукцинимида до сукцинамида, как измерено посредством масс-спектрометрии с ионизацией распылением в электрическом поле; и
где ADC необязательно очищают посредством хроматографии гидрофобного взаимодействия.
20. ADC, полученный посредством способа по п. 19.
21. Конъюгат антитела к рецептору эпидермального фактора роста человека (hEGFR) и лекарственного средства (ADC), выбранный из группы, состоящей из
(1) формул (i) или (ii):
где m представляет собой целое число от 1 до 6; необязательно от 2 до 6; и
где Ab представляет собой антитело к hB7-H3, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из
a) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 35, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 34, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 33; домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 39, домена CDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 38, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 37;
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 147, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 144;
c) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 12, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 140, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 10, домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 15, домена СDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 7, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 136; и
d) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 139, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 135;
(2) формул (i) или (ii):
где m представляет собой целое число от 1 до 6; необязательно от 2 до 6; и
где Ab представляет собой антитело к hB7-H3, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из
a) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 35, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 34, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 33, домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 39, домена СDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 38, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 37;
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 147, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 144;
c) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 12, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 140, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 10, домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 15, домена СDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 7, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 136; и
d) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 139, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 135; и
(3) формул (i) или (ii):
где m представляет собой целое число от 1 до 6; необязательно от 2 до 6; и
где Ab представляет собой антитело к hB7-H3, содержащее вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из
a) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 35, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 34, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 33, домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 39, домена СDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 38, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 37;
b) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 147, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 144;
c) домена CDR3 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 12, домена СDR2 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 140, и домена СDR1 тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 10, домена CDR3 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 15, домена СDR2 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 7, и домена СDR1 легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 136; и
d) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 139, и вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 135.
