Комбинация модулятора иммунных контрольных точек и комплекса, содержащего проникающий в клетку пептид, карго-молекулу и пептидный агонист tlr, для применения в медицине - RU2018135097A
Код документа: RU2018135097A
Формула
1. Комбинация
(I) модулятора иммунных контрольных точек и
(II) комплекса, содержащего:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где компоненты а) - в), входящие в комплекс, ковалентно связаны, для применения в медицине.
2. Комбинация для применения по п. 1, в которой комплекс представляет собой рекомбинантный полипептид или рекомбинантный белок.
3. Комбинация для применения по п. 1 или 2, в которой проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс,
(I) имеет аминокислотную последовательность указанного пептида, состоящую в целом из 5-50 аминокислот, предпочтительно в целом из 10-45 аминокислот, более предпочтительно в целом из 15-45 аминокислот; и/или
(II) имеет аминокислотную последовательность, содержащую фрагмент минимального домена ZEBRA, где указанный минимальный домен простирается от остатка 170 до остатка 220 аминокислотной последовательности ZEBRA, представленной в SEQ ID NO: 3, в которой необязательно 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замены, удалены и/или добавлены без аннулирования способности указанного пептида проникать в клетку, или ее вариант.
4. Комбинация для применения по п. 3, в которой проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс, имеет аминокислотную последовательность, которая содержит Ser (S) в положении, эквивалентном положению 189 аминокислотной последовательности ZEBRA, указанной в SEQ ID NO: 3.
5. Комбинация для применения по п. 3 или 4, в которой проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс, имеет аминокислотную последовательность, содержащую
(I) последовательность общей формулы (I):
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11SX13X14X15X16X17,
в которой 0, 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот замены, удалены и/или добавлены без аннулирования указанной способности пептида проникать в клетку, где
X1 обозначает K, R или Н, предпочтительно X1 обозначает K или R;
Х2 обозначает R, K или Н, предпочтительно Х2 обозначает R или K;
Х3 обозначает Y, W или F, предпочтительно Х3 обозначает Y, W или F;
Х4 обозначает K, R или Н, предпочтительно Х4 обозначает K или R;
Х5 обозначает N или Q;
Х6 обозначает R, K или Н, предпочтительно Х6 обозначает R или K;
Х7 обозначает V, I, М, L, F или А, предпочтительно Х7 обозначает V, I, М или L;
X8 обозначает А, V, L, I или G, предпочтительно X8 обозначает А или G;
Х9 обозначает S или Т;
X10 обозначает R, K или Н, предпочтительно Х10 обозначает R или K;
Х11 обозначает K, R или Н, предпочтительно X11 обозначает K или R;
Х13 обозначает R, К или Н, предпочтительно Х13 обозначает R или K;
X14 обозначает А, V, L, I или G, предпочтительно Х14 обозначает А или G;
Х15 обозначает K, R или Н, предпочтительно Х15 обозначает K или R;
X16 обозначает F, L, V, I, Y, W или М, предпочтительно X16 обозначает F, Y или W; и
Х17 обозначает K, R или Н, предпочтительно Х17 обозначает K или R.
6. Комбинация для применения по п. 3 или 4, в которой проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс, имеет аминокислотную последовательность, содержащую аминокислотную последовательность, которая выбрана из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 4-13, или вариантов последовательностей, у которых не аннулирована способность указанного пептида проникать в клетку.
7. Комбинация для применения п. 6, в которой проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс, имеет аминокислотную последовательность, которая содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 (CPP3/Z13), SEQ ID NO: 7 (CPP4/Z14), SEQ ID NO: 8 (CPP5/Z15) или SEQ ID NO: 11 (CPP8/Z18), или вариантов последовательностей, у которых не аннулирована способность указанного пептида проникать в клетку, предпочтительно проникающий в клетку пептид, входящий в комплекс, имеет аминокислотную последовательность, которая содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 (CPP3/Z13) или вариантов этой последовательности, у которых не аннулирована способность указанного пептида проникать в клетку.
8. Комбинация для применения по одному из пп. 1-7, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, выбран из группы, состоящей из: (I) пептида, полипептида или белка, (II) полисахарида, (III) липида, (IV) липопротеина, (V) гликолипида, (VI) нуклеиновой кислоты и (VII) низкомолекулярного лекарственного средства или токсина.
9. Комбинация для применения по одному из пп. 1-8, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, содержит или состоит по меньшей мере из одного эпитопа патогена и/или по меньшей мере одного опухолевого эпитопа, предпочтительно по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп содержит или состоит по меньшей мере из одного ракового эпитопа.
10. Комбинация для применения по одному из пп. 1-9, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, представляет собой по меньшей мере один CD4+-эпитоп и/или по меньшей мере один CD8+-эпитоп.
11. Комбинация для применения по одному из пп. 1-10, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, представляет собой пептид, полипептид или белок.
12. Комбинация для применения по одному из пп. 1-11, в которой комплекс содержит более одного антигена или антигенного эпитопа, в частности 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более антигенов или антигенных эпитопов.
13. Комбинация для применения по п. 12, в которой несколько антигенов или антигенных эпитопов, в частности, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более антигенов или антигенных эпитопов располагаются последовательно в комплексе.
14. Комбинация для применения по одному из пп. 1-13, в которой по меньшей мере один пептидный агонист TLR, входящий в комплекс, представляет собой пептидный агонист TLR2, TLR4 и/или TLR5, предпочтительно пептидный агонист TLR2 и/или пептидный агонист TLR4.
15. Комбинация для применения по п. 14, в которой по меньшей мере один пептидный агонист TLR, входящий в комплекс, содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15 или 47; или варианта указанной последовательности.
16. Комбинация для применения по одному из пп. 1-15, в которой комплекс содержит более одного пептидного агониста TLR, в частности 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более пептидных агонистов TLR.
17. Комбинация для применения по одному из пп. 1-16, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, расположен на С-конце проникающего в клетку пептида, входящего в комплекс, при этом проникающий в клетку пептид и по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп необязательно связаны с помощью дополнительного компонента, например, линкера, спейсера, или с помощью по меньшей мере одного пептидного агониста TLR, входящего в комплекс.
18. Комбинация для применения по п. 17, в которой по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп, входящий в комплекс, расположен на С-конце проникающего в клетку пептида, входящего в комплекс, при этом проникающий в клетку пептид и по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп необязательно связаны с помощью дополнительного компонента, например, линкера, спейсера, но не с помощью по меньшей мере одного пептидного агониста TLR, входящего в комплекс.
19. Комбинация для применения по одному из пп. 2-18, в которой комплекс представляет собой рекомбинантный полипептид или рекомбинантный белок и компоненты а)-в), входящие в комплекс, располагаются в направлении N-конец → С-конец главной цепи указанного комплекса в следующем порядке:
(α) компонент а) - компонент б) - компонент в); или
(β) компонент в) - компонент а) - компонент б),
где компоненты могут быть связаны с помощью дополнительного компонента, в частности, линкера или спейсера.
20. Комбинация для применения по одному из пп. 1-19, в которой комплекс содержит или состоит из любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 26-32 или 41-45; или комплекс содержит или состоит из аминокислотной последовательности, идентичной по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 98% любой из SEQ ID NO: 26-32 или 41-45.
21. Комбинация для применения по одному из пп. 1-20, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой активатор или ингибитор одной или нескольких молекулы(л) иммунной(ых) контрольной(ых) точки(ек), выбранной(ых) из CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, ОХ40, GITR, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CD40, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM-3, VISTA, CEACAM1, GARP, PS, CSF1R, CD94/NKG2A, TDO, GITR, TNFR и/или FasR/DcR3; или активатор или ингибитор одного или нескольких их лигандов.
22. Комбинация для применения по одному из пп. 1-21, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой активатор стимулирующей или костимулирующей молекулы контрольной точки или ингибитор ингибирующей молекулы контрольной точки, или их комбинацию.
23. Комбинация для применения по п. 21 или 22, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор ингибирующей молекулы контрольной точки, предпочтительно ингибитор A2AR, В7-Н3, В7-Н4, BTLA, CD40, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM-3, VISTA, СЕАСАМ1, GARP, PS, CSF1R, CD94/NKG2A, TDO, TNFR и/или DcR3, или их лиганда.
24. Комбинация, предназначенная для применения по одному пп. 21 или 22, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой активатор стимулирующей или костимулирующей молекулы контрольной точки, предпочтительно активатор CD27, CD28, CD40, CD 122, CD 137, ОХ40, GITR и/или ICOS или их лиганда.
25. Комбинация для применения по одному из пп. 21-24, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой модулятор CD40, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1 и/или IDO, предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1 и/или IDO или активатор CD40, более предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-L1, PD-1 и/или IDO и еще более предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4 и/или PD-1.
26. Комбинация для применения по одному из пп. 21-25, в которой применяют более одного модулятора иммунных контрольных точек, в частности применяют по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различных модуляторов иммунных контрольных точек, предпочтительно применяют 2, 3, 4 или 5 различных модуляторов иммунных контрольных точек, более предпочтительно применяют 2, 3 или 4 различных модулятора иммунных контрольных точек, еще более предпочтительно применяют 2 или 3 различных модулятора иммунных контрольных точек и наиболее предпочтительно применяют 2 различных модулятора иммунных контрольных точек.
27. Комбинация для применения по п. 26, в которой применяют по меньшей мере (I) ингибитор CTLA-4 и (II) ингибитор PD-1, PD-L1 или PD-L2, предпочтительно применяют по меньшей мере (I) ингибитор CTLA-4 и (II) ингибитор PD-1.
28. Комбинация для применения по одному из пп. 21-27, в которой комплекс представляет собой рекомбинантный полипептид или рекомбинантный белок, в котором
а) проникающий в клетку пептид имеет аминокислотную последовательность, которая содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 (CPP3/Z13), SEQ ID NO: 7 (CPP4/Z14), SEQ ID NO: 8 (CPP5/Z15) или SEQ ID NO: 11 (CPP8/Z18), или вариантов последовательностей, у которых не аннулирована способность указанного пептида проникать в клетку;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп представляет собой пептид, полипептид или белок и предпочтительно содержит или состоит по меньшей мере из одного ракового эпитопа; и
в) пептидный агонист TLR представляет собой пептидный агонист TLR2 и/или пептидный агонист TLR4.
29. Комбинация для применения по п. 28, в которой модулятор иммунных контрольных точек представляет собой модулятор CD40, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1 и/или IDO, предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1 и/или IDO или активатор CD40, более предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-L1, PD-1 и/или IDO и еще более предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4 и/или PD-1.
30. Комбинация для применения по п. 28 или 29, в которой применяют более одного модулятора иммунных контрольных точек, в частности, применяют по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различных модуляторов иммунных контрольных точек, предпочтительно применяют 2, 3, 4 или 5 различных модуляторов иммунных контрольных точек, более предпочтительно применяют 2, 3 или 4 различных модулятора иммунных контрольных точек, еще более предпочтительно применяют 2 или 3 различных модулятора иммунных контрольных точек и наиболее предпочтительно применяют 2 различных модулятора иммунных контрольных точек.
31. Комбинация для применения по п. 30, в которой применяют по меньшей мере (I) ингибитор CTLA-4 и (II) ингибитор PD-1, PD-L1 или PD-L2, предпочтительно применяют по меньшей мере (I) ингибитор CTLA-4 и (II) ингибитор PD-1.
32. Комбинация для применения по одному из пп. 1-31, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс вводят примерно в одно и то же время.
33. Комбинация для применения по одному из пп. 1-31, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс вводят последовательно.
34. Комбинация для применения по 33, в которой модулятор иммунных контрольных точек вводят до введения комплекса.
35. Комбинация для применения по 33, в которой модулятор иммунных контрольных точек вводят после введения комплекса.
36. Комбинация для применения по одному из пп. 1-35, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс вводят посредством одного и того же пути введения.
37. Комбинация для применения по одному из пп. 1-35, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс вводят посредством различных путей введения.
38. Комбинация для применения по одному из пп. 1-37, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс находятся в различных композициях.
39. Комбинация для применения по одному из пп. 1-38, в которой модулятор иммунных контрольных точек и комплекс находятся в одной композиции.
40. Комбинация для применения по одному из пп. 1-39, где комбинацию применяют для предупреждения и/или лечения рака.
41. Набор, содержащий
(I) модулятор иммунных контрольных точек и
(II) комплекс, содержащий:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где компоненты а)-в), входящие в комплекс, ковалентно связаны.
42. Набор по п. 40, содержащий модулятор иммунных контрольных точек и комплекс по одному из пп. 2-31 и 38-39.
43. Набор по п. 41 или 42, где набор содержит дополнительно листовку-вкладыш в упаковку или этикетку с руководством по лечению рака с помощью комбинации модулятора иммунных контрольных точек и комплекса.
44. Набор по одному из пп. 41-43 для применения в медицине.
45. Набор по одному из пп. 41-44 для применения для предупреждения и/или лечения рака.
46. Композиция, содержащая
(I) модулятор иммунных контрольных точек и
(II) комплекс, содержащий:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где компоненты а) -в), входящие в комплекс, ковалентно связаны.
47. Композиция по п. 46, содержащая модулятор иммунных контрольных точек и комплекс по одному из пп. 2-31 и 38-39.
48 Композиция по п. 46 или 47, где композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель.
49. Композиция по одному из пп. 46-48, где композиция содержит по меньшей мере два различных комплекса.
50. Композиция по одному из пп. 46-49, где композиция содержит по меньшей мере два различных модулятора иммунных контрольных точек.
51. Композиция по одному из пп. 46-50 для применения в медицине.
52. Композиция по п. 51 для применения для предупреждения и/или лечения рака.
53. Композиция по одному из пп. 46-52, где композиция представляет собой вакцину.
54. Набор, содержащий
(I) молекулу нуклеиновой кислоты, которая содержит полинуклеотид, кодирующий модулятор иммунных контрольных точек, где модулятор иммунных контрольных точек представляет собой (поли)пептид или белок; и
(II) молекулу нуклеиновой кислоты, которая содержит полинуклеотид, кодирующий комплекс, где комплекс содержит:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где комплекс представляет собой (поли)пептид или белок, в частности, слитый (поли)пептид или слитый белок.
55. Набор по п. 54, содержащий модулятор иммунных контрольных точек и комплекс по одному из пп. 2-31 и 38-39.
56. Набор по п. 54 или 55, где набор содержит дополнительно листовку-вкладыш в упаковку или этикетку, например с руководством по экспрессии модулятора иммунных контрольных точек и комплекса и/или по лечению рака с использованием модулятора иммунных контрольных точек и комплекса.
57. Набор по одному из пп. 54-56 для применения в медицине.
58. Набор по одному из пп. 54-57 для применения для предупреждения и/или лечения рака.
59. Набор по одному из пп. 54-58, в котором молекула нуклеиновой кислоты выбрана из группы, состоящей из вектора, такого как экспрессионный вектор; молекулы РНК, такой как рРНК, мРНК, миРНК, siPHK или тРНК; или молекулы ДНК, такой как кДНК.
60. Набор по одному из пп. 54-58, в котором модулятор иммунных контрольных точек и комплекс кодируются одной и той же молекулой нуклеиновой кислоты или разными молекулами нуклеиновых кислот.
61. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая
(I) полинуклеотид, который кодирует модулятор иммунных контрольных точек, где модулятор иммунных контрольных точек представляет собой (поли)пептид или белок; и
(II) полинуклеотид, который кодирует комплекс, где комплекс содержит:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где комплекс представляет собой (поли)пептид или белок, в частности, слитый (поли)пептид или слитый белок.
62. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 61, кодирующая модулятор иммунных контрольных точек и комплекс по одному из пп. 2-31 и 38-39.
63. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 61 или 62, где молекула нуклеиновой кислоты выбрана из группы, состоящей из вектора, такого как экспрессионный вектор; молекулы РНК, такой как рРНК, мРНК, миРНК, siPHK или тРНК; или молекулы ДНК, такой как кДНК.
64. Композиция, содержащая
(I) молекулу нуклеиновой кислоты, которая содержит полинуклеотид, кодирующий модулятор иммунных контрольных точек, где модулятор иммунных контрольных точек представляет собой (поли)пептид или белок; и
(II) молекулу нуклеиновой кислоты, которая содержит полинуклеотид, кодирующий комплекс, где комплекс содержит:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где комплекс представляет собой (поли)пептид или белок, в частности, слитый (поли)пептид или слитый белок.
65. Композиция по п. 64, содержащая модулятор иммунных контрольных точек и комплекс по одному из пп. 2-31 и 38-39.
66. Композиция по п. 64 или 65, в которой молекула нуклеиновой кислоты выбрана из группы, состоящей из вектора, такого как экспрессионный вектор; молекулы РНК, такой как рРНК, мРНК, миРНК, siPHK или тРНК; или молекулы ДНК, такой как кДНК.
67. Способ лечения рака или инициации, повышения или удлинения противоопухолевого ответа у индивидуума, который нуждается в этом, включающий введение индивидууму
(I) модулятора иммунных контрольных точек и
(II) комплекса, содержащего:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где компоненты а)-в), входящие в комплекс, ковалентно связаны.
68. Способ по п. 67, в котором индивидуум имеет рак.
69. Комбинированная терапия для предупреждения и/или лечения рака, где комбинированная терапия включает введение
(I) модулятора иммунных контрольных точек и
(II) комплекса, содержащего:
а) проникающий в клетку пептид;
б) по меньшей мере один антиген или антигенный эпитоп; и
в) по меньшей мере один пептидный агонист TLR,
где компоненты а)-в), входящие в комплекс, ковалентно связаны.
