Комбинированная терапия с использованием анти-ctla4-антитела и индолинона для лечения рака - RU2007135167A

Реферат

1. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества анти-CTLA4-антитела или его антигенсвязывающей части в комбинации с терапевтически эффективным количеством индолинонового ингибитора тирозинкиназного рецептора (RTKI).

2. Способ по п.1, где указанным индолиноновым RTKI является по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, N-[2-(этиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Способ по п.2, где указанным RTKI является N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.

4. Способ по п.3, где указанное терапевтически эффективное количество N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида составляет примерно от 25 мг до 87,5 мг в день, и где указанный N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид вводят перорально.

5. Способ по п.4, где указанное терапевтически эффективное количество N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида составляет примерно от 37,5 до 50 мг в день.

6. Способ по п.3, где указанный N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид вводят в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из схем, предусматривающих ежедневное введение, ежедневное введение в течение примерно четырех недель, ежедневное введение в течение примерно четырех недель с последующим перерывом примерно в две недели, ежедневное введение в течение примерно трех недель с последующим перерывом примерно в одну неделю, и ежедневное введение в течение примерно двух недель с последующим перерывом примерно в одну неделю.

7. Способ по п.1, где указанным лечением является терапия, выбранная из группы, состоящей из неоадъювантной терапии, адъювантной терапии, терапии первого выбора и терапии второго выбора.

8. Способ по п.1, где указанное терапевтически эффективное количество указанного человеческого анти-CTLA4-антитела составляет примерно от 0,1 до 50 мг/кг.

9. Способ по п.8, где указанное терапевтически эффективное количество указанного человеческого анти-CTLA4-антитела составляет примерно от 0,3 до 20 мг/кг.

10. Способ по п.9, где указанное терапевтически эффективное количество указанного человеческого анти-CTLA4-антитела выбрано из группы, состоящей по меньшей мере из 1 мг/кг, по меньшей мере 3 мг/кг, по меньшей мере 6 мг/кг, по меньшей мере 10 мг/кг и по меньшей мере 15 мг/кг.

11. Способ по п.10, где указанное антитело вводят в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из схем, предусматривающих введение примерно 6 мг/кг через каждые двадцать восемь дней, введение примерно 6 мг/кг через каждые три месяца, введение примерно 10 мг/кг через каждые двадцать восемь дней, введение примерно 10 мг/кг через каждые три месяца, введение примерно 15 мг/кг через каждые двадцать восемь дней, и введение примерно 15 мг/кг через каждые три месяца.

12. Способ по п.5, где указанный N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид вводят в дозе примерно 37,5 мг в день, а указанное анти-CTLA4-антитело вводят в соответствии со схемой введения, выбранной из группы, состоящей из схем, предусматривающих введение примерно 10 мг/кг через каждые три месяца, и введение примерно 15 мг/кг через каждые три месяца.

13. Способ по п.1, где указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака предстательной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака легких, острого миелоидного лейкоза, карциномы ободочной кишки, почечно-клеточной карциномы, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта и саркомы.

14. Способ по п.1, где указанное анти-CTLA4-антитело или его антигенсвязывающая часть представляют собой по меньшей мере одно антитело, выбранное из группы, состоящей из

(a) человеческого антитела, имеющего аффинность связывания с CTLA4, составляющую по меньшей мере примерно 10^-8 или более, и ингибирующего связывание CTLA4 с B7-1 и связывание CTLA4 с B7-2;

(b) человеческого антитела, имеющего аминокислотную последовательность, содержащую по меньшей мере одну последовательность человеческого CDR, соответствующую последовательности CDR антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба;

(c) человеческого антитела, имеющего аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба;

(d) антитела или его антигенсвязывающей части, которые конкурируют за связывание с CTLA4 по меньшей мере с одним антителом, имеющим аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба; и

(e) антитела или его антигенсвязывающей части, которые перекрестно конкурируют за связывание с CTLA4 по меньшей мере с одним антителом, имеющим аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, тицилимумаба, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1 и ипилимумаба.

15. Способ по п.14, где указанным антителом является человеческое антитело, имеющее аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей антитела, выбранного из группы, состоящей из антител 4.1.1, 4.13.1, тицилимумаба и ипилимумаба.

16. Способ по п.15, где указанным антителом является тицилимумаб.

17. Способ по п.14, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть содержат тяжелую цепь и легкую цепь, где аминокислотные последовательности вариабельного домена тяжелой цепи и вариабельного домена легкой цепи выбраны из группы, состоящей из

(a) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:3 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9;

(b) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:15 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:21;

(c) аминокислотной последовательности SEQ ID NO:27 и аминокислотной последовательности SEQ ID NO:33;

(d) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:1, и аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:7;

(e) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:13, и аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:19;

(f) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:25, и аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:31;

(g) аминокислотной последовательности ипилимумаба.

18. Способ по п.14, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть представляют собой антитело, выбранное из группы, состоящей из

(a) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11 и SEQ ID NO:12;

(b) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23 и SEQ ID NO:24; и

(c) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35 и SEQ ID NO:36.

19. Способ по п.14, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть содержат вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:27, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:33.

20. Способ по п.14, где указанное антитело выбрано из группы, состоящей из:

(a) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:8;

(b) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:14 и SEQ ID NO:20; и

(c) антитела, содержащего аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:26 и SEQ ID NO:32.

21. Способ по любому из пп.1-20, где указанное антитело вводят после завершения курса лечения указанным индолиноновым RTKI, и где уровень иммунного ответа у указанного пациента выше, чем уровень иммунного ответа у указанного пациента во время проведения указанного курса лечения индолиноновым RTKI или сразу после него.

22. Способ по п.21, где указанное антитело вводят примерно через 1-100 дней после проведения указанного курса лечения индолиноновым RTKI.

23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, где указанная композиция включает в себя терапевтически эффективное количество анти-CTLA4-антитела или его антигенсвязывающей части, терапевтически эффективное количество индолинонового RTKI и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанный индолиноновый RTKI представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из N-[2-диэтиламино]этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, N-[2-(этиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.