Иммунотерапия злокачественных заболеваний в-клеток и аутоиммунных заболеваний с применением конъюгированных и неконъюгированных антител, комбинаций антител и слитых белков - RU2005124281A

Реферат

1. Применение терапевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно конъюгированное антитело или его фрагмент, или слитый белок конъюгированного антитела или его фрагмент, в производстве лекарственного средства, применяемого для лечения заболевания у млекопитающего, причем не осуществляется предварительное введение не меченного радиоактивной меткой антитела и указанную терапевтическую композицию вводят указанному млекопитающему одновременно и последовательно.

2. Применение по п.1, при котором неконъюгированное антитело или его фрагмент, или слитый белок неконъюгированного антитела или его фрагмент необязательно добавлены к указанному конъюгированному антителу или его указанному фрагменту, или указанному слитому белку конъюгированного антитела или его указанному фрагменту в качестве поддерживающей терапии, с тем, чтобы размножающимся опухолевым клеткам или клеткам, вовлеченным в аутоиммунное заболевание, не удалось избежать роли мишени.

3. Применение по п.1 или 2, при котором указанные конъюгированное и неконъюгированное антитело, слитый белок антитела или его фрагмент нацелены на антиген, выбранный из группы, состоящей из CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, тенасцина, Ia, HMI.24, HLA-DR и ассоциированного с опухолью антигена.

4. Применение по п.3, при котором указанный ассоциированный с опухолью антиген представляет собой антиген сосудистого эндотелия.

5. Применение по п.3, где указанное млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека и домашних или сопутствующих человеку животных.

6. Применение по п.3, где указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент является человеческим, мышиным, химерным, приматизированным или гуманизированным.

7. Применение по п.3, где указанное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент конъюгирован с терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из лекарственного препарата, токсина, иммуномодулятора, хелатообразователя, соединений бора, фотоактивного агента и радионуклида.

8. Применение по п.3, дополнительно включающее в себя одновременное или последовательное введение указанному млекопитающему терапевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно антитело, слитый белок антитела или их фрагмент, причем указанное антитело, указанный слитый белок антитела или их указанный фрагмент конъюгирован по меньшей мере с одним терапевтическим средством.

9. Применение по п.8, где неконъюгированное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент необязательно добавлен к указанному конъюгированному антителу, слитому белку антитела или их фрагменту в качестве поддерживающей терапии, с тем, чтобы размножающимся опухолевым или другим больным клеткам не удалось избежать роли мишени.

10. Применение по п.8 или 9, где указанное конъюгированное или неконъюгированное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент нацелен на антиген, выбранный из группы, состоящей из CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, тенасцина, Ia, HMI.24, HLA-DR и ассоциированного с опухолью антигена.

11. Применение по п.10, где указанный ассоциированный с опухолью антиген представляет собой антиген сосудистого эндотелия.

12. Применение по п.10, где указанное млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека и домашних или сопутствующих человеку животных.

13. Применение по п.10, где указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент является человеческим, мышиным, химерным, приматизированным или гуманизированным.

14. Применение по п.10, где указанное антитело, слитый белок антитела или их фрагмент конъюгирован с терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из лекарственного препарата, токсина, иммуномодулятора, хелатообразователя, соединений бора, фотоактивного агента и радионуклида.

15. Применение по п.1, дополнительно включающее в себя одновременное или последовательное введение указанному млекопитающему терапевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и слитый белок антитела или его фрагмент, которые содержат по меньшей мере два антитела или их фрагмента.

16. Применение по п.15, при котором неконъюгированное антитело необязательно добавлено к указанному слитому белку антитела или его фрагменту в качестве поддерживающей терапии, с тем, чтобы размножающимся опухолевым или другим больным клеткам не удалось избежать роли мишени.

17. Применение по п.15 или 16, при котором указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело нацелено на антиген, выбранный из группы, состоящей из CD3, CD4, CD5, CD8, CD11c, CD14, CD15, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD46, CD52, CD54, CD74, CD80, CD126, MUC1, тенасцина, Ia, HMI.24, HLA-DR и ассоциированного с опухолью антигена.

18. Применение по п.17, где указанный ассоциированный с опухолью антиген представляет собой антиген сосудистого эндотелия.

19. Применение по п.17, где указанное млекопитающее выбрано из группы, состоящей из человека и домашних или сопутствующих человеку животных.

20. Применение по п.17, где указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело является человеческим, мышиным, химерным, приматизированным или гуманизированным.

21. Применение по п.17, где указанное антитело конъюгировано с терапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из лекарственного препарата, токсина, иммуномодулятора, хелатообразователя, соединений бора, фотоактивного агента и радионуклида.

22. Применение по п.7, где указанный лекарственный препарат обладает фармацевтическим свойством, выбранным из группы, состоящей из антимитотических, алкилирующих, антиметаболических, антиангиогенных, апоптотических, алкалоидных и антибиотических свойств, а также их сочетания.

23. Применение по п.7, где указанный лекарственный препарат выбран из группы, состоящей из азотистых ипритов, производных этиленимина, алкилсульфонатов, нитрозомочевин, триазенов, аналогов фолиевой кислоты, антрациклинов, таксанов, ингибиторов COX-2, аналогов пиримидина, аналогов пурина, антибиотиков, энзимов, эпиподофилотоксинов, координационных комплексов платины, алкалоидов барвинка, замещенных мочевин, производных метилгидразина, средств, подавляющих активность коры надпочечников, антагонистов, эндостатина, таксолов, камптотецинов, доксорубицинов и их аналогов, а также их сочетаний.

24. Применение по п.7, где указанный лекарственный препарат выбран из группы, состоящей из циклофосфамида, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, кармустина, доксорубицина, метотрексата, блеомицина, дексаметазона, фенилбутирата, бриостатина-1 и лейковорина.

25. Применение по п.7, где указанный токсин выбран из группы, состоящей из рицина, абрина, альфа-токсина, сапорина, рибонуклеазы (РНКазы), ДНКазы I, энтеротоксина А стафилококков, антивирусного белка фитолакки, гелонина, дифтерийного токсина, экзотоксина Pseudomonas и эндотоксина Pseudomonas.

26. Применение по п.7, где указанный иммуномодулятор выбран из группы, состоящей из цитокина, фактора роста стволовых клеток, лимфотоксина, гемопоэтического фактора роста, колониестимулирующего фактора (CSF), интерферона (INF), эритропоэтина, тромбопоэтина и их сочетания.

27. Применение по п.7, где указанный иммуномодулятор состоит в основном из IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, G-CSF, GM-CSF, интерферона-γ, -α, -β или -γ, THF-α и "фактора S1".

28. Применение по п.7, где указанный хелатообразователь выбран из группы, состоящей из DTPA, DOTA, TETA, NOTA и подходящего пептида, с которым может быть конъюгирована обнаруживаемая метка или цитотоксическое средство.

29. Применение по п.28, где указанная обнаруживаемая метка представляет собой флуоресцентную молекулу, а упомянутое цитотоксическое средство представляет собой тяжелый металл или радионуклид.

30. Применение по п.26, где указанный лимфотоксин выбран из группы, состоящей из фактора некроза опухолей, гемопоэтических факторов роста, колониестимулирующего фактора, интерферона, фактора роста стволовых клеток.

31. Применение по п.7, где указанный фотоактивный агент представляет собой хромоген или краситель.

32. Применение по п.7, где

(А) указанный радионуклид в основном распадается с излучением бета-частиц, причем он выбран из группы, состоящей из P-32, P-33, Sc-47, Fe-59, Cu-64, Cu-67, Se-75, As-77, Sr-89, Y-90, Mo-99, Rh-105, Pd-109, Ag-111, I-125, I-131, Pr-142, Pr-143, Pm-149, Sm-153, Tb-161, Ho-166, Er-169, Lu-177, Re-186, Re-188, Re-189, Ir-194, Au-198, Au-199, Pb-211, Pb-212 и Bi-213;

(В) указанный радионуклид в основном распадается с испусканием частиц Аугера, причем он выбран из группы, состоящей из Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m и Ir-192; или

(С) указанный радионуклид в основном распадается с испусканием альфа-частиц, причем он выбран из группы, состоящей из Ac-225, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213 и Fm-255.

33. Применение по п.7, при котором указанное терапевтическое средство используется в фотодинамической терапиии и способах нейтронного захвата.

34. Применение по п.33, при котором в указанной фотодинамической терапии применяются комплексы металлов, которые выбраны из группы, состоящей из цинка, алюминия, галлия, лютеция и палладия.

35. Применение по п.33, при котором в указанных способах нейтронного захвата применяются радионуклиды, выбранные из группы, состоящей из B-10, Gd-157 и U-235.

36. Применение по п.1, где указанное заболевание представляет собой заболевание, связанное с B-клетками, заболевание, связанное с Т-клетками, или аутоиммунное заболевание.

37. Применение по п.37, где указанное связанное с B-клетками заболевание представляет собой вялотекущую форму B-клеточной лимфомы, агрессивную форму B-клеточной лимфомы, хроническую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, макроглобулинемию Вальденстрема или множественную миелому.

38. Применение по п.37, где указанное связанное с B-клетками заболевание представляет собой заболевание человека или ветеринарное заболевание.

39. Применение по п.37, где указанная В-клеточная лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому.

40. Применение по п.37, где указанное связанное с Т-клетками заболевание представляет собой человеческую или ветеринарную Т-клеточную лейкемию или грибовидный микоз.

41. Применение по п.37, где указанное аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, дерматомиозита, хореи Сиденгама, миастении gravis, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, ревматического полиартрита, полигландулярных синдромов, буллезного пемфигоида, сахарного диабета, болезни Шенлейн-Геноха, пост-стрептококкового нефрита, эритрита, синдрома Такаясу, болезни Аддисона, ревматоидного артрита, множественного склероза, саркоидоза, язвенного колита, множественной эритемы, нефропатии IgA, узелкового полиартрита, анкилозирующего спондилита, синдрома Гудпасчера, тромбоангиита, синдрома Шегрена, первичного билиарного цирроза, тиреоидита Хасимото, тиреотоксикоза, склеродермии, активного хронического гепатита, полимиозита/дерматомиозита, полихондрии, pamphigus vulgaris, гранулематоза Вегенера, мембранной нефропатии, бокового амиотрофического склероза, сухотки спинного мозга, височного артрита/полимиалгии, злокачественной анемии, быстро прогрессирующего гломерулонефрита, псориаза и фиброзирующего альвеолита.

42. Применение по п.1, при котором содержание целевого антигена на больной ткани превышает содержание целевого антигена на нормальной ткани в соотношении более чем 1,6:1.

43. Применение по п.1, при котором содержание целевого антигена на больной ткани превышает содержание целевого антигена на нормальной ткани в соотношении 5:1.

44. Применение по п.1, при котором указанные конъюгированные и неконъюгированные антитела, слитые белки антител или их фрагменты направлены на одинаковые или различные мишени.

45. Применение по п.1, при котором указанные конъюгированные и неконъюгированные антитела, слитые белки антител или их фрагменты выбраны из группы, состоящей из интактных IgG, F(ab')₂, F(ab)₂, Fab', Fab, scFvs, диантитела, триантитела и тетраантитела.

46. Применение по п.1, при котором указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело представляет собой моноклональное антитело против CD22.

47. Применение по п.1, при котором указанное конъюгированное и неконъюгированное антитело представляет собой гуманизированное моноклональное антитело LL2.

48. Применение по п.47, при котором указанное гуманизированное моноклональное антитело LL2 помечено радиоактивной меткой, содержащей иттрий-90.

49. Применение по п.46, при котором указанное моноклональное антитело против CD22 является человеческим.

50. Применение по п.44, при котором указанное конъюгированное антитело вводят парентерально в количестве 20-600 мг белка на дозу.

51. Применение по п.44, при котором указанное конъюгированное антитело вводят парентерально в количестве 20-150 мг белка на дозу.

52. Применение по п.44, при котором указанное конъюгированное антитело вводят парентерально в количестве 20-100 мг белка на дозу.

53. Применение по п.46, при котором указанное млекопитающее получает указанное моноклональное антитело против CD22 в виде повторного парентерального введения 20-150 миллиграммов белка на дозу.

54. Применение по п.46, при котором указанное млекопитающее получает указанное моноклональное антитело против CD22 в виде повторного парентерального введения 20-100 миллиграммов белка на дозу.

55. Применение терапевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и мультиспецифическое мультивалентное антитело, фрагмент или конъюгат слитого белка, который связывается по меньшей мере с одним целевым антигеном, а также терапевтическое средство, в производстве лекарственного средства для применения при лечении заболевания у млекопитающего, при котором не осуществляется предварительное введение не меченного радиоактивной меткой антитела, и указанную терапевтическую композицию вводят указанному млекопитающему одновременно и последовательно.

56. Применение терапевтической композиции, содержащей

(А) мультиспецифическое мультивалентное антитело, фрагмент или слитый белок, который связывается по меньшей мере с одним целевым антигеном;

(В) необязательно очищающее средство для того, чтобы дать возможность композиции выводить из циркуляции нелокализованные антитела; и

(С) фармацевтически эффективное количество терапевтического конъюгата, который связывается с указанным мультиспецифическим мультивалентным антителом, фрагментом или слитым белком,

в производстве лекарственного средства для применения при лечении заболевания у млекопитающего, при котором не осуществляется предварительное введение антитела, не меченного радиоактивной меткой, и указанная терапевтическая композиция вводится указанному млекопитающему одновременно и последовательно.