Комбинация, содержащая перенаправляющие т-клетки многофункциональные антитела и модуляторы контрольных точек, и ее применения - RU2019119178A
Код документа: RU2019119178A
Формула
1. Комбинация
(I) модулятора иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена; и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb;
для применения для терапевтического лечения ракового заболевания.
2. Комбинация для применения по п. 1, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой моноклональное антитело.
3. Комбинация для применения по п. 1 или 2, в которой модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент направлены на различные мишени.
4. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент индуцирует повышенную экспрессию молекулы иммунной контрольной точки.
5. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где комбинация опосредует продолжительную активацию Т-клеток по сравнению с активацией Т-клеток, индуцируемой (I) только модулятором иммунной контрольной точки или (II) только перенаправляющим Т-клетки многофункциональным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
6. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где антиген Т-клеточной поверхности выбран из группы, состоящей из CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD28, CD40L и CD44.
7. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где антиген Т-клеточной поверхности не представляет собой CD28.
8. Комбинация для применения по п. 6 или 7, где антиген Т-клеточной поверхности представляет собой CD2 или CD3, предпочтительно антиген Т-клеточной поверхности представляет собой CD3.
9. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген не представляет собой PD-L1.
10. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген не представляет собой молекулу иммунной контрольной точки и/или ее лиганд.
11. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбран из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, СЕА, MAGE, протеогликана, VEGF, EGFR, mTOR, PIK3CA, RAS, альфа(v)бета(3)-интегрина, HLA, HLA-DR, ASC, угольной ангидразы, CD1, CD2, CD4, CD6, CD7, CD8, CD11, CD13, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD30 CD33, CD37, CD38, CD40, CD41, CD47, CD52, CD138, c-erb-2, CALLA, MHCII, CD44v3, CD44v6, р97, GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD2, GD3, GT1b, GT3, GQ1, NY-ESO-1, NFX2, SSX2, SSX4, Trp2, gp100, тирозиназы, MUC-1, теломеразы, сурвивина, p53, CA125, антигена By, антигена Люиса Y, HSP-27, HSP-70, HSP-72, HSP-90, Pgp, MCSP, EphA2 и мишеней на клеточной поверхности GC182, GT468 или GT512.
12. Комбинация для применения по п. 11, в которой ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбран из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, CEA, MAGE, VEGF, EGFR, mTOR, PIK3CA, RAS, GD2, CD19, CD20, CD30, CD33 и CD38, предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбран из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, CEA, GD2, CD19, CD20 и CD33, более предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген выбран из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, GD2 и CD20, и еще более предпочтительно ассоциированный с раком и/или опухолью антиген представляет собой ЕрСАМ или GD2.
13. Комбинация для применения по п. 12, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит первую специфичность в отношении CD3 и вторую специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена, выбранного из группы, состоящей из ЕрСАМ, HER2/neu, CEA, GD2, CD19, CD20 и CD33.
14. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не содержит специфичность в отношении CD19.
15. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент не содержит специфичность в отношении СЕА.
16. Комбинация для применения по одному из пп. 13, 14 и 15, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит две специфичности, выбранные из анти-ЕрСАМ × анти-CD3-, анти-CD20 × анти-CD3-, анти-HER2/neu × анти-CD3-, анти-GD2 × анти-CD3- и анти-CD19 × анти-CD3-специфичностей.
17. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит Fc-фрагмент.
18. Комбинация для применения по п. 17, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит Fc-область.
19. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, в частности Fc-фрагмент, соответствует мышиному IG2a/крысиному IgG2b.
20. Комбинация для применения по п. 19, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит Fc-область мышиного IgG2a/крысиного IgG2b.
21. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело имеет IgG-подобный формат.
22. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гетерологичное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
23. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, происходящую из крысиного и/или мышиного антитела.
24. Комбинация для применения по п. 23, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой крысиное и/или мышиное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
25. Комбинация для применения по п. 24, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой крысиное/мышиное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
26. Комбинация для применения по п. 24, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой антитело мышиного IgG2a-класса/крысиного IgG2b-класса или его антигенсвязывающий фрагмент.
27. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой трехфункциональное антитело, прежде всего, трехфункциональное биспецифическое антитело.
28. Комбинация для применения по п. 27, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из катумаксомаба, лимфомуна, эртумаксомаба, эктомаба, предпочтительно антитело представляет собой катумаксомаб и/или эктомаб.
29. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой модулятор иммунной контрольной точки представляет собой активатор или ингибитор одной или нескольких молекул иммунных контрольных точек, выбранный из CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, ОХ40, GITR, ICOS, A2AR, В7-Н3, В7-Н4, BTLA, CD40, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, VISTA, СЕАСАМ1, GARP, PS, CSF1R, CD94/NKG2A, TDO, GITR, TNFR и/или FasR/DcR3; или активатор или ингибитор одного или нескольких их лигандов.
30. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой модулятор иммунной контрольной точки представляет собой активатор стимуляторной или костимуляторной молекулы контрольной точки или ингибитор ингибиторной молекулы контрольной точки, или их комбинацию.
31. Комбинация для применения по п. 29 или 30, в которой модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор ингибиторной молекулы контрольной точки, предпочтительно ингибитор A2AR, В7-Н3, В7-Н4, BTLA, CD40, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, VISTA, СЕАСАМ1, GARP, PS, CSF1R, CD94/NKG2A, TDO, TNFR и/или DcR3, или ее лиганд.
32. Комбинация для применения по п. 29 или 30, в которой модулятор иммунной контрольной точки представляет собой активатор стимуляторной или костимуляторной молекулы контрольной точки, предпочтительно активатор CD27, CD28, CD40, CD122, CD137, ОХ40, GITR и/или ICOS, или ее лиганд.
33. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой модулятор иммунной контрольной точки не представляет собой антитело к CD28, предпочтительно модулятор иммунных контрольных точек не направлен на CD28.
34. Комбинация для применения по одному из пп. 29-33, в которой модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-1, PD-L1 и/или PD-L2; более предпочтительно модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4 и/или PD-1.
35. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, в которой применяют более одного модулятора иммунной контрольной точки, прежде всего, применяют по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различных модуляторов иммунных контрольных точек, предпочтительно применяют 2, 3, 4 или 5 различных модуляторов иммунных контрольных точек, более предпочтительно применяют 2, 3 или 4 различных модулятора иммунных контрольных точек, еще более предпочтительно применяют 2 или 3 различных модулятора иммунных контрольных точек, и наиболее предпочтительно применяют 2 различных модулятора иммунных контрольных точек.
36. Комбинация для применения по п. 35, в которой применяют по меньшей мере (α) ингибитор CTLA-4 и (β) ингибитор PD-1, PD-L1 и/или PD-L2, предпочтительно применяют по меньшей мере (α) ингибитор CTLA-4 и (β) ингибитор PD-1.
37. Комбинация для применения по одному из пп. 29-34, в которой антитело представляет собой катумаксомаб и/или эктомаб, и модулятор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4.
38. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело вводят примерно в одно и то же время.
39. Комбинация для применения по одному из пп. 1-37, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело вводят последовательно.
40. Комбинация для применения по п. 39, где модулятор иммунной контрольной точки вводят до перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
41. Комбинация для применения по п. 39, где модулятор иммунной контрольной точки вводят после перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
42. Комбинация для применения по п. 41, где модулятор иммунной контрольной точки вводят по меньшей мере через 6 ч, предпочтительно по меньшей мере через 12 ч, более предпочтительно по меньшей мере через 18 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере через 24 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере через 36 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере через 48 ч после перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
43. Комбинация для применения по п. 41 или 42, где модулятор иммунной контрольной точки вводят не более чем через 96 ч, предпочтительно не более чем через 84 ч, более предпочтительно не более чем через 72 ч и наиболее предпочтительно не более чем через 60 ч после перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
44. Комбинация для применения по одному из пп. 41-43, где (I) первое введение модулятора иммунной контрольной точки осуществляют через 12-96 ч, предпочтительно через 24-84 ч, более предпочтительно через 36-72 ч и наиболее предпочтительно через 48-60 ч после первого введения перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента; и/или (II) конечное введение модулятора иммунной контрольной точки осуществляют через 12-96 ч, предпочтительно через 24-84 ч, более предпочтительно через 36-72 ч и наиболее предпочтительно через 48-60 ч после конечного введения перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
45. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело вводят с использованием одного и того же пути введения.
46. Комбинация для применения по одному из пп. 1-44, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело вводят посредством различных путей введения.
47. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело находятся в различных композициях.
48. Комбинация для применения по одному из пп. 1-38 и 45, где модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело находятся в одной и той же композиции.
49. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где комбинация предназначена для применения для терапевтического лечения ракового заболевания у человека.
50. Комбинация для применения по п. 49, где раковое заболевание выбрано из рака легкого, рака желудка, рака яичника, рака молочной железы, меланомы, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинских лимфом, опухоли мочевого пузыря, плазмоцитомы и/или саркомы.
51. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в однократной дозе, составляющей от 0,1 до 5000 мкг, предпочтительно в однократной дозе, составляющей от 1 до 1000 мкг, более предпочтительно в однократной дозе, составляющей от 2 до 750 мкг, еще более предпочтительно at в однократной дозе, составляющей от 3 до 700 мкг, еще более предпочтительно в однократной дозе, составляющей от 5 до 600 мкг, и наиболее предпочтительно в однократной дозе, составляющей от 10 до 500 мкг.
52. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в однократной дозе, составляющей не более 1 мг, предпочтительно не более 0,9 мг, более предпочтительно не более 0,8 мг, еще более предпочтительно не более 0,75 мг и наиболее предпочтительно не более 0,5 мг.
53. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, где перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят согласно режиму наращивания дозы.
54. Комбинация для применения по одному из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая
(III) глюкокортикоид.
55. Комбинация для применения по п. 54, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, триамцинолона, бетаметазона, дексаметазон, ацетата кортизона, преднилидена, дефлазакорта, клопреднола, флуокортолона и буденосида, наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.
56. Комбинация для применения по п. 54 или 55, где глюкокортикоид вводят до введения перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и/или до введения модулятора иммунной контрольной точки.
57. Комбинация для применения по п. 56, в которой глюкокортикоид вводят не позднее чем за 6 ч, предпочтительно не позднее чем за 5 ч, более предпочтительно не позднее чем за 4 ч, еще более предпочтительно не позднее чем за 3 ч, еще более предпочтительно не позднее чем за 2 ч и наиболее предпочтительно не позднее чем за 1 ч до введения перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, и/или не позднее чем за 6 ч, предпочтительно не позднее чем за 5 ч, более предпочтительно не позднее чем за 4 ч, еще более предпочтительно не позднее чем за 3 ч, еще более предпочтительно не позднее чем за 2 ч и наиболее предпочтительно не позднее чем за 1 ч до введения модулятора иммунной контрольной точки.
58. Комбинация для применения по одному из пп. 54-57, где глюкокортикоид вводят примерно в то же самое время, что и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и/или глюкокортикоид вводят примерно в то же самое время, что и модулятор иммунной контрольной точки.
59. Набор, содержащий
(I) модулятор иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое/который содержит:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена; и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb;
предназначенный для применения для терапевтического лечения ракового заболевания, прежде всего у человека.
60. Набор для применения по п. 59, в котором модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент определены в одном из п.п. 2-28 и/или 29-37 соответственно.
61. Набор для применения по п. 59 или 60, в котором модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент находятся в одной и той же композиции или в различных композициях.
62. Набор для применения по одному из пп. 59-61, в котором перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент находятся в виде однократных доз, где каждая однократная доза не превышает 1 мг, предпочтительно каждая однократная доза не превышает 0,9 мг, более предпочтительно каждая однократная доза не превышает 0,8 мг, еще более предпочтительно каждая однократная доза не превышает 0,75 мг и наиболее предпочтительно каждая однократная доза не превышает 0,5 мг.
63. Набор для применения по одному из пп. 59-62, дополнительно содержащий
(III) глюкокортикоид.
64. Набор для применения по п. 63, в котором глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, триамцинолона, бетаметазона, дексаметазона, ацетата кортизона, преднилидена, дефлазакорта, клопреднола, флуокортолона и буденосида, наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.
65. Набор для применения по одному из пп. 59-64, где набор дополнительно содержит листовку-вкладыш в упаковку или этикетку с инструкциями по лечению рака с применением комбинации (I) модулятора иммунной контрольной точки и (II) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и необязательно, (III) глюкокортикоида.
66. Набор для применения по п. 65, в котором инструкции включают режимы введения, указанные в одном из пп. 38-46, 49-53 и 56-58.
67. Композиция, содержащая
(I) модулятор иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое/который содержит:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb.
68. Композиция по п. 67, в которой модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, определены в одном из пп. 2-28 и/или 29-37 соответственно.
69. Композиция по п. 67 или 68, дополнительно содержащая
(III) глюкокортикоид.
70. Композиция по п. 69, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, триамцинолона, бетаметазона, дексаметазона, ацетата кортизона, преднилидена, дефлазакорта, клопреднола, флуокортолона и буденосида, наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.
71. Композиция по одному из пп. 67-70, где композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель.
72. Композиция по одному из пп. 67-71 для применения в медицине.
73. Композиция по п. 72 для применения для терапевтического лечения ракового заболевания, прежде всего у человека.
74. Способ терапевтического лечения рака или инициации, усиления или пролонгирования противоопухолевого ответа у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму
(I) модулятора иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое/который содержит:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb.
75. Способ по п. 75, в котором модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент определены в одном из пп. 2-28 и 29-37 соответственно.
76. Способ по п. 74 или 75, в котором модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент находятся в одной и той же композиции или в различных композициях.
77. Способ по одному из пп. 74-76, где способ дополнительно включает введение индивидууму
(III) глюкокортикоида.
78. Способ по п. 77, в котором глюкокортикоид выбирают из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, триамцинолона, бетаметазона, дексаметазона, ацетата кортизона, преднилидена, дефлазакорта, клопреднола, флуокортолона и буденосида, наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.
79. Способ по одному из пп. 74-78, в котором индивидуум представляет собой человека, у которого диагностирован рак.
80. Способ по одному из пп. 74-79, в котором (I) модулятор иммунной контрольной точки и/или (II) перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и/или необязательно (III) глюкокортикоид вводят согласно процедуре, описанной в одном из пп. 38-46, 49-53 и 56-58.
81. Способ пролонгирования активации Т-клеток у индивидуума, включающий введение индивидууму комбинации:
(I) модулятора иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое/который содержит:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb.
82. Комбинированная терапия для терапевтического лечения рака, где комбинированная терапия включает введение
(I) модулятора иммунной контрольной точки и
(II) перенаправляющего Т-клетки многофункционального антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которое/который содержит:
(а) специфичность в отношении антигена Т-клеточной поверхности;
(б) специфичность в отношении ассоциированного с раком и/или опухолью антигена и
(в) сайт связывания человеческого FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с более высокой аффинностью с человеческим FcγRI, FcγRIIa и/или FcγRIII, чем с человеческим FcγRIIb.
83. Комбинированная терапия по п. 82, в которой модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент определены в одном из пп. 2-28 и/или 29-37 соответственно.
84. Комбинированная терапия по п. 82 или 83, в которой модулятор иммунной контрольной точки и/или перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент находятся в одной и той же композиции или в различных композициях.
85. Комбинированная терапия по одному из пп. 82-84, где способ дополнительно включает введение индивидууму
(III) глюкокортикоида.
86. Комбинированная терапия по п. 85, в которой глюкокортикоид выбирают из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, триамцинолона, бетаметазона, дексаметазон, ацетата кортизона, преднилидена, дефлазакорта, клопреднола, флуокортолона и буденосида, наиболее предпочтительно глюкокортикоид представляет собой дексаметазон.
87. Комбинированная терапия по одному из пп. 82-86, в которой модулятор иммунной контрольной точки и перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят человеку.
88. Комбинированная терапия по одному из пп. 82-87, в которой (I) модулятор иммунной контрольной точки и/или (II) перенаправляющее Т-клетки многофункциональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и/или необязательно (III) глюкокортикоид вводят согласно процедуре, описанной в одном из пп. 38-46, 49-53 и 56-58.
