Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения - RU2016129894A
Код документа: RU2016129894A
Формула
1. Конъюгат, содержащий i) соединение, содержащее аминокислотную последовательность мотива хеликар, выбранное из группы, содержащей SEQ ID NO: 01, вариант SEQ ID NO: 01, где один аминокислотный остаток был заменен на цистеин, SEQ ID NO: 02 и SEQ ID NO: 03, и ii) антитело, которое специфично связывается с аминокислотной последовательностью мотива хеликар, где данный конъюгат содержит ковалентную связь между соединением, содержащим аминокислотную последовательность мотива хеликар, и аминокислотным остатком в CDR2 антитела против хеликара, при этом CDR2 определяется согласно Kabat.
2. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что CDR2 представляет собой CDR2 легкой цепи.
3. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что ковалентная связь представляет собой дисульфидную связь, и аминокислотный остаток в CDR2 представляет собой остаток цистеина.
4. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что соединение, содержащее аминокислотную последовательность мотива хеликар, представляет собой полипептид, содержащий аминокислотную последовательность мотива хеликар либо слитую с одним из его концов, либо находящуюся внутри последовательности полипептида.
5. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что остаток цистеина в CDR2 легкой цепи антитела находится в положении 55 или в положении 51 согласно нумерации вариабельного домена легкой цепи по Kabat.
6. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что антитело представляет собой биспецифичное антитело, содержащее первый функционал связывания в отношении антигена, не являющегося аминокислотной последовательностью мотива хеликар, и второй функционал связывания в отношении аминокислотной последовательности мотива хеликар.
7. Конъюгат по п. 1, характеризующийся тем, что дисульфидная связь образуется между остатками цистеина без добавления окислительно-восстановительно активного агента.
8. Антитело против аминокислотной последовательности мотива хеликар, которое имеет в легкой цепи остаток цистеина в CDR2, при этом CDR определяются согласно Kabat.
9. Антитело по п. 8, характеризующееся тем, что остаток цистеина в CDR2 легкой цепи антитела находится в положении 55 или в положении 51 согласно нумерации вариабельного домена легкой цепи по Kabat.
10. Антитело по любому из пп. 8-9, характеризующееся тем, что данное антитело содержит такие же гипервариабельные петли, как и в вариабельном домене SEQ ID NO: 04 для тяжелой цепи, и такие же, как и в любом из вариабельных доменов SEQ ID NO: 05 или SEQ ID NO: 06, или SEQ ID NO: 07 для вариабельного домена легкой цепи, и дополнительно содержит человеческий акцепторный каркас.
11. Конъюгат по п. 1, характеризующийся содержанием в качестве антитела, которое специфично связывается с аминокислотной последовательностью мотива хеликар, антитела по любому из пп. 8-10.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-7 и 11, и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-7 и 11 для применения в качестве лекарственного средства.
14. Конъюгат по п. 13, где лекарственное средство предназначено для лечения рака.
15. Применение конъюгата по любому из пп. 1-7 и 11, содержащего терапевтический полипептид, для увеличения стабильности терапевтического полипептида.
16. Применение конъюгата по любому из пп. 1-7 и 11, содержащего терапевтический полипептид, для увеличения периода полувыведения терапевтического полипептида in vivo.
17. Биспецифичное антитело против хеликара для целевой доставки соединения, содержащего аминокислотную последовательность мотива хеликар, в клетку-мишень, где данное биспецифичное антитело содержит первый сайт связывания, который специфично связывается с соединением, содержащим аминокислотную последовательность мотива хеликар, и второй функционал связывания, который специфично связывается с маркером клеточной поверхности клетки-мишени.
