Биоразлагаемые полукристаллические термопластичные мультиблочные сополимеры с разделенными фазами для контролируемого высвобождения биологически активных соединений - RU2018125698A
Код документа: RU2018125698A
Формула
1. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами, характеризующийся тем, что:
a) он содержит по меньшей мере один сегмент гидролизуемого преполимера (А), причем указанный сегмент преполимера (А) является продуктом лактида и/или ε-капролактона, и по меньшей мере один сегмент гидролизуемого преполимера (В), причем указанный сегмент преполимера (В) представляет собой кристаллический полимер, полученный из мономеров L-лактида, D-лактида, гликолида или комбинации указанных мономеров с Мn 1000 г/моль или более; причем указанный сегмент преполимера (А) образует аморфную фазу, а сегмент преполимера (В) образует кристаллическую фазу;
b) указанный мультиблочный сополимер характеризуется Тст 37°С или менее и Тпл 110-250°С в физиологических условиях;
c) сегменты связаны посредством полифункционального удлинителя цепи;
d) сегменты случайным образом распределены по полимерной цепи;
e) по меньшей мере часть сегмента преполимера (А) получена из водорастворимого полимера, причем указанный водорастворимый полимер представляет собой поли(этиленгликоль), имеющий Mn 150-5000 г/моль.
2. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что указанный полифункциональный удлинитель цепи представляет собой алифатический удлинитель цепи, предпочтительно бифункциональный алифатический удлинитель цепи.
3. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что указанный полифункциональный удлинитель цепи представляет собой соединение диизоцианата, двухосновной кислоты или диола.
4. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что указанный полифункциональный удлинитель цепи представляет собой диизоцианат.
5. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что содержит в качестве дополнительного преполимера водорастворимый полимер.
6. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что предпочтительно указанный сегмент преполимера (В) содержит преполимеры из L-лактида и преполимеры из D-лактида в таких количествах и соотношении, что происходит образование стереокомплекса L-лактида и D-лактида, предпочтительно указанный преполимер (В) представляет собой поли(L-молочную кислоту) с Mn 1000 г/моль или более, предпочтительно 2000 г/моль или более, более предпочтительно 3000 г/моль или более.
7. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, степень набухания которого в физиологических условиях варьируется от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 2, наиболее предпочтительно от 1 до 1,5.
8. Биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по п. 1, отличающийся тем, что характеристическая вязкость указанного сополимера составляет по меньшей мере 0,1 дл/г и предпочтительно от 0,2 до 2 дл/г.
9. Способ получения биоразлагаемого полукристаллического термопластичного мультиблочного сополимера с разделенными фазами по любому из пп. 1-8, включающий: проведение реакции удлинения цепи преполимера (А) и преполимера (В) в присутствии полифункционального удлинителя цепи, где преполимеры (А) и (В) оба имеют концевые группы диола или двухосновной кислоты, а удлинитель цепи имеет концевые группы диизоцианата, двухосновной карбоновой кислоты или диола.
10. Применение биоразлагаемого полукристаллического термопластичного мультиблочного сополимера с разделенными фазами по любому из пп. 1-8 для доставки лекарственных средств, предпочтительно в виде микросфер, микрочастиц, наночастиц, наносфер, стержней, имплантатов, гелей, оболочек, пленок, покрытий, напылений, трубок, мембран, сетчатых имплантов, волокон или тампонов.
11. Композиция для доставки по меньшей мере одного биологически активного соединения хозяину, содержащая по меньшей мере одно биологически активное соединение, инкапсулированное в матрицу, причем указанная матрица содержит по меньшей мере один биоразлагаемый полукристаллический термопластичный мультиблочный сополимер с разделенными фазами по любому из пп. 1-8.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанное по меньшей мере одно биологически активное соединение представляет собой непептидное небелковое низкомолекулярное лекарственное средство или биологически активный полипептид.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанное непептидное небелковое низкомолекулярное лекарственное средство включает одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из противоопухолевого агента, противомикробного агента, цефалоспорина, аминогликозида, макролида, тетрациклина, химиотерапевтического агента, антисептика мочевыводящих путей, лекарственного средства против анаэробных инфекций, лекарственного средства от туберкулеза; лекарственного средства от проказы, противогрибкового агента, противовирусного агента, агента от гельминтоза, противовоспалительного агента, агента от подагры, анальгетика центрального действия (опиоида), местного анестетика, лекарственного средства от болезни Паркинсона, мышечного релаксанта центрального действия, гормона или антагониста гормонов, кортикостероида, глюкокортикостероида, андрогена, андрогенного стероида, анаболического стероида, антиандрогена, эстрогена, эстрогенного стероида, антиэстрогена, прогестина; лекарственного средства для щитовидной железы и антитиреоидного средства.
14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что указанный биологически активный полипептид включает один или более полипептидов, выбранных из группы, состоящей из белкового/пептидного лекарственного средства, фермента, лиганда рецепторов, нейротрансмиттера, ингибиторного пептида, регуляторного пептида, активаторного пептида, цитокина, фактора роста, моноклонального антитела, фрагмента моноклональных антител, противоопухолевого пептида, антибиотика, антигена, вакцины и гормона.
15. Композиция по любому из пп. 11-13, отличающаяся тем, что указанное биологически активное соединение представляет собой непептидную небелковую низкомолекулярную молекулу с Mn 1000 Да или менее, и предпочтительно указанный мультиблочный сополимер содержит поли(этиленгликоль) в качестве сегмента преполимера (А) и/или в качестве дополнительного преполимера, при этом указанный поли(этиленгликоль)
i) имеет молекулярную массу от 200 до 1500 г/моль, предпочтительно от 600 до 1000 г/моль; и/или
ii) содержится в количестве от 5 масс. % до 20 масс. %, предпочтительно от 5 масс. % до 10 масс. %.
16. Композиция по любому из пп. 11, 12 или 14, отличающаяся тем, что указанное биологически активное соединение представляет собой биологически активный полипептид с молекулярной массой 10000 Да или менее, и предпочтительно указанный мультиблочный сополимер содержит поли(этиленгликоль) в качестве сегмента преполимера (А) и/или в качестве дополнительного преполимера, причем указанный поли(этиленгликоль)
i) имеет молекулярную массу от 400 до 3000 г/моль, предпочтительно от 600 до 1500 г/моль; и/или
ii) содержится в количестве от 5 масс. % до 60 масс. %, предпочтительно от 5 масс. % до 40 масс. %.
17. Композиция по любому из пп. 11, 12 или 14, отличающаяся тем, что указанное биологически активное соединение представляет собой биологически активный полипептид с молекулярной массой 10000 Да или более, и предпочтительно указанный мультиблочный сополимер содержит поли(зтиленгликоль) в качестве сегмента преполимера (А) и/или в качестве дополнительного преполимера, причем указанный поли(этиленгликоль)
i) имеет молекулярную массу от 600 до 5000 г/моль, предпочтительно от 1000 до 3000 г/моль; и/или
ii) содержится в количестве от 5 масс. % до 70 масс. %, более предпочтительно от 10 масс. % до 50 масс. %.
18. Композиция по п. 11 или 12 в виде микросфер, микрочастиц, наночастиц, наносфер, стержней, имплантатов, гелей, оболочек, пленок, покрытий, напылений, трубок, мембран, сетчатых имплантов, волокон или тампонов.
19. Композиция по п. 11 или 12 в виде микросфер и/или микрочастиц, отличающаяся тем, что средний диаметр микросфер и/или микрочастиц предпочтительно находится в диапазоне 0,1-1000 мкм, более предпочтительно в диапазоне 1-100 мкм, еще более предпочтительно в диапазоне 10-50 мкм.
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что биологически активное соединение растворено или диспергировано в полимерной матрице.
21. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что микросфера содержит резервуар, где биологически активное соединение содержится в окружении полимера в одноядерном или полиядерном состоянии.
22. Композиция по п. 11 или 12 для лечения ревматоидного артрита, гепатита, диабета, метаболических синдромов, остеоартрита, заболевания почек, воспаления, местных болезненных процессов, местных инфекций, местных заболеваний кожи, опухолей (или их фрагментов, остающихся после хирургического удаления, в качестве послеоперационного лечения для уничтожения каких-либо возможно остающихся опухолевых клеток), рака простаты или молочной железы, агромегалии, заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная дегенерация, местных заболеваний мозга, таких как болезнь Паркинсона, и сердечнососудистых заболеваний, таких как острый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность или атеросклероз.
23. Способ доставки биологически активного соединения субъекту, нуждающемуся в этом, включающий введение эффективной дозы композиции по любому из пп. 11-21 указанному субъекту.
