Композиции и способы для диагностики и лечения опухоли - RU2007112932A

Реферат

1. Выделенное антитело, которое связывается с полипептидом, имеющим по меньшей мере 80%-ную идентичность аминокислотной последовательности

(a) с полипептидом, представленным на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115);

(b) с полипептидом, представленным на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), в котором отсутствует ассоциированный с ним сигнальный пептид;

(c) с внеклеточным доменом полипептида, представленного на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), с ассоциированным с ним сигнальным пептидом;

(d) с внеклеточным доменом полипептида, представленного на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), в котором отсутствует ассоциированный с ним сигнальный пептид;

(e) с полипептидом, кодируемым нуклеотидной последовательностью, представленной на фиг. 37 (SEQ ID NO: 37); или

(f) с полипептидом, кодируемым полноразмерной кодирующей областью нуклеотидной последовательности, представленной на фиг. 37 (SEQ ID NO: 37).

2. Выделенное антитело, которое связывается с полипептидом

(a) с аминокислотной последовательностью, представленной на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115);

(b) с аминокислотной последовательностью, представленной на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), в которой отсутствует ассоциированная с ней последовательность сигнального пептида;

(c) с аминокислотной последовательностью внеклеточного домена полипептида, представленного на любой из фиг. 79-154 (SEQ ID NO: 79-154), с ассоциированной с ней последовательностью сигнального пептида;

(d) с аминокислотной последовательностью внеклеточного домена полипептида, представленного на любой из фиг. 79-154 (SEQ ID NO: 79-154), в которой отсутствует ассоциированная с ней последовательность сигнального пептида;

(e) с аминокислотной последовательностью, кодируемой нуклеотидной последовательностью, представленной на любой из фиг. 1-78A-B (SEQ ID NO: 1-78); или

(f) с аминокислотной последовательностью, кодируемой полноразмерной кодирующей областью нуклеотидной последовательности, представленной на любой из фиг. 1-78A-B (SEQ ID NO: 1-78).

3. Антитело по п.1, которое представляет собой моноклональное антитело.

4. Антитело по п.1, которое представляет собой фрагмент антитела.

5. Антитело по п.1, которое представляет собой химерное или гуманизированное антитело.

6. Антитело по п.1, конъюгированное с ингибирующим рост средством.

7. Антитело по п.1, конъюгированное с цитотоксическим средством.

8. Антитело по п.7, где цитотоксическое средство выбрано из группы, состоящей из токсинов, антибиотиков, радиоактивных изотопов и нуклеолитических ферментов.

9. Антитело по п.7, где цитотоксическое средство представляет собой токсин.

10. Антитело по п.9, где токсин выбран из группы, состоящей из ауристатина, майтанзиноида и калихеамицина.

11. Антитело по п.9, где токсин представляет собой майтанзиноид.

12. Антитело по п.1, продуцируемое в бактериях.

13. Антитело по п.1, продуцируемое в клетках CHO.

14. Антитело по п.1, индуцирующее гибель клетки, с которой оно связывается.

15. Антитело по п.1, меченное детектируемой меткой.

16. Антитело по п.9, где токсин выбран из группы, состоящей из MMAE (монометилауристатин E), MMAF, MMAF-DMAEA (MMAF-диметиламиноэтиламин), MMAF-TEG (MMAF-тетраэтиленгликоль), MMAF-NtBu и AEVB (ауристатина E валерилбензилгидразон) и AFP (ауристатина F фенилендиамин).

17. Антитело по п.9, где токсин ковалентно присоединен к антителу посредством линкера.

18. Антитело по п.17, где линкер выбран из группы, состоящей из малеимидокапроила (MC), валинцитруллина (val-cit, vc), цитруллина (2-амино-5-уреидовалериановая кислота), PAB (п-аминобензилкарбамоил), Me (N-метилвалинцитруллин), MC(PEG)6-OH (малеимидокапроилполиэтиленгликоль), SPP (N-сукцинимидил-4-(2- пиридилтио)пентаноат), SMCC (N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат) и MC-vc-PAB.

19. Антитело по п.16, где токсин представляет собой MMAE.

20. Антитело по п.16, где токсин представляет собой MMAF.

21. Антитело по п.17, где токсином является MMAE или MMAF, а линкер представляет собой MC-vc-PAB.

22. Антитело по любому из пп.1-21, где антитело связывается с полипептидом TAT188.

23. Антитело по п.22, где антитело ингибирует пролиферацию или вызывает гибель клеток, экспрессирующих TAT188.

24. Антитело по п.23, где клетки представляют собой злокачественную клетку.

25. Антитело по п.24, где злокачественная клетка выбрана из группы [клеток] молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, эндометрия, почки, легкого, яичника, кожи и печени.

26. Выделенное антитело, конкурирующее за связывание с эпитопами полипептида TAT188, связанными продуцируемым гибридомой антителом, выбранным из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195).

27. Выделенное антитело, обладающее биологической активностью продуцируемого гибридомой антитела, выбранного из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195), где биологическая активность представляет собой ингибирование клеточной пролиферации или стимуляцию гибели клеток, экспрессирующих TAT188.

28. Выделенное антитело, содержащее в соответствующей определяющей комплементарность области (CDR) аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 из CDR продуцируемого гибридомой антитела, выбранного из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195).

29. Антитело по любому из пп.1-21, где антитело в соответствующей определяющей комплементарность области (CDR) содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 из CDR продуцируемого гибридомой антитела, выбранного из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195).

30. Антитело по любому из пп.1-21, где антитело проявляет биологическую активность продуцируемого гибридомой антитела, выбранного из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195), где биологическая активность представляет собой ингибирование клеточной пролиферации или стимуляцию гибели клеток, экспрессирующих TAT188.

31. Антитело по п.30, где клетки представляют собой злокачественные клетки.

32. Антитело по п.31, где злокачественная клетка выбрана из группы, состоящей из [клеток] молочной железы, толстого кишечника, прямой кишки, эндометрия, почки, легкого, яичника, кожи и печени.

33. Способ ингибирования роста клеток, экспрессирующих TAT188, где способ включает в себя приведение клеток в контакт с антителом по любому из пп.1-21.

34. Способ по п.33, где клетки представляют собой злокачественные клетки.

35. Способ по п.34, где злокачественная клетка выбрана из группы, состоящей из [клеток] молочной железы, толстого кишечника, прямой кишки, эндометрия, почки, легкого, яичника, кожи и печени.

36. Способ по п.35, где злокачественная клетка представляет собой клетку млекопитающего.

37. Способ по п.36, где клетка млекопитающего представляет собой клетку человека.

38. Способ ингибирования роста клеток, экспрессирующих TAT188, где способ включает в себя приведение клеток в контакт с антителом по любому из пп.1-21, где антитело в соответствующей определяющей комплементарность области (CDR) содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 из CDR продуцируемого гибридомой антитела, выбранного из группы, состоящей из 3B5.1 (инвентарный № ATCC 6193), 12B9.1 (инвентарный № ATCC 6194) и 12G12.1 (инвентарный № ATCC 6195).

39. Способ детектирования уровня полипептида TAT188, экспрессируемого в тестируемой клетке, относительно контрольной клетки, где способ включает в себя

(a) приведение тестируемой клетки и контрольной клетки в контакт с выделенным антителом против TAT188 по п.26;

(b) детектирование связывания антитела; и

(c) определение относительного связывания антитела с тестируемой и контрольной клеткой.

40. Способ по п.39, где тестируемую клетку и контрольную клетку подвергают лизису.

41. Способ по п.39, где тестируемая клетка находится в ткани.

42. Способ по п.41, где ткань представляет собой опухолевую ткань.

43. Способ по п.42, где опухолевая ткань выбрана из группы, состоящей из молочной железы, толстого кишечника, прямой кишки, эндометрия, почки, легкого, яичника, кожи и печени.

44. Способ детектирования уровня полипептида TAT188 или полипептида, имеющего по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью, представленной на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), в тестируемой клетке относительно контрольной клетки, где способ включает в себя

(a) приведение тестируемой клетки и контрольной клетки в контакт с выделенным антителом по любому из пп.1-5, 12-15 и 26-28;

(b) детектирование связывания антитела; и

(c) определение относительного связывания антитела с тестируемой и контрольной клеткой.

45. Способ по п.44, где уровень полипептида TAT188 в тестируемой клетке больше, чем в контрольной клетке.

46. Способ по п.45, где указанным способом диагностируют злокачественную опухоль в ткани, содержащей или содержавшей тестируемую клетку.

47. Связывающая TAT интерферирующая РНК (миРНК), связывающаяся с нуклеиновой кислотой, имеющей последовательность по меньшей мере на 80% идентичную

(a) нуклеотидной последовательности, представленной на фиг. 37 (SEQ ID NO: 37); и

(b) последовательности, комплементарной (a), где миРНК снижает экспрессию TAT188.

48. Экспрессирующий вектор, содержащий миРНК по п.47.

49. Экспрессирующий вектор по п.48, где указанная миРНК функционально связана с контрольными последовательностями, распознаваемыми клеткой-хозяином, трансфицированной вектором.

50. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.49.

51. Композиция вещества, содержащая

(a) антитело по п.1 в сочетании с носителем.

52. Композиция вещества по п.51, где указанный носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.

53. Промышленное изделие:

(a) контейнер; и

(b) композиция вещества по п.51, содержащаяся в указанном контейнере.

54. Промышленное изделие по п.53, дополнительно содержащее ярлык, прикрепленный к указанному контейнеру, или вкладыш в упаковку, включенный в указанный контейнер, где указано на применение указанной композиции вещества для терапевтического лечения или диагностического определения злокачественной опухоли.

55. Способ ингибирования роста злокачественной клетки, экспрессирующей полипептид, имеющий по меньшей мере 80% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, представленной на фиг.115 (SEQ ID NO: 115), где указанный способ включает в себя приведение указанной злокачественной клетки в контакт с миРНК, которая связывается с нуклеиновой кислотой, кодирующей аминокислоту в указанной злокачественной клетке, тем самым ингибируя рост указанной злокачественной клетки.

56. Способ по п.55, где нуклеиновая кислота имеет последовательность, представленную на фиг. 37 (SEQ ID NO: 37).

57. Способ по п.44, где детектирование уровня экспрессии полипептида включает в себя использование антитела в иммуногистохимическом анализе.

58. Способ лечения или профилактики клеточно-пролиферативного нарушения, ассоциированного с увеличенной экспрессией или активностью полипептида, имеющего по меньшей мере 80% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, представленной на фиг. 115 (SEQ ID NO: 115), где указанный способ включает в себя введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества антагониста полипептида TAT188.

59. Способ по п.58, где указанный антагонист представляет собой выделенное антитело против полипептида TAT188 по любому из пп.1-21 и 23-28.

60. Способ по п.59, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой злокачественную опухоль.

61. Способ по п.60, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из [злокачественной опухоли] молочной железы, толстого кишечника, прямой кишки, эндометрия, почки, легкого, яичника, кожи и печени.