Способы выявления индукторов и ингибиторов протеолитических антител, композиции на их основе и их применение - RU2226401C2
Код документа: RU2226401C2
Чертежи
Показать все 148 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Реферат
Изобретение относится к области молекулярной биологии и касается способов выявления индукторов и ингибиторов протеолитических антител, композиций на их основе и их применения. Изобретение включает ковалентно-реактивный антигенный аналог (КРАА) структурной формулы X1-Y-E-X2, где X1 и Х2 - пептидные последовательности из 3-10 аминокислот эпитопа пептида, связанного с болезнью; Y - положительно заряженный остаток аминокислоты и Е -электрофильный реакционный центр, способ стимуляции выработки антител с каталитической активностью, каталитическое антитело, способ пассивной иммунизации пациента, способ активной иммунизации пациента в отношении микробной инфекции, фармацевтическую композицию для лечения патологического состояния. Преимущество изобретения заключается в создании композиций и способов стимуляции выработки каталитических антител. 10 с. и 12 з.п. ф-лы, 19 ил.
Формула
1. Ковалентно
реактивный антигенный аналог (КРАА), имеющий следующую структурную формулу:
X1-Y-E-X2,
где X1 и Х2 обозначают пептидные последовательности из
приблизительно 3-10 аминокислот эпитопа пептида, связанного с болезнью;
Y обозначает положительно заряженный остаток аминокислоты;
Е обозначает
электрофильный реакционный центр.
2. Ковалентно реактивный антигенный аналог по п.1, где электрофильный реакционный центр выбирают из группы, включающей
фосфонатный фрагмент или боронатный фрагмент.
3. Ковалентно реактивный антигенный аналог по п.1, где Y выбирают из группы, включающей лизин, аргинин или
их аналоги.
4. Ковалентно реактивный антигенный аналог по п.1, где пептидный эпитоп представляет собой эпитоп, присутствующий в протеинах, выбранных из
группы, включающей фактор некроза опухоли, рецептор эпидермального фактора роста, интерлейкин-1, gp120, gp160, gag, pol, поверхностный антиген вируса гепатита В, бактериальный экзотоксин, EGF,
TGFα, p53, простатический антиген, карциноэмбриональный антиген, пролактин, человеческий хорионный гонадотропин, c-myc, c-fos, c-jun, рецептор эпидермального фактора роста, HER-2, рецептор
пролактина, стероидные рецепторы и IL-4.
5. КРАА по п.1, где КРАА инициирует выработку каталитического антитела к рецептору эпидермального фактора роста,
где X1 обозначает Met-Glu-Glu-Asp-Gly-Val-Arg-Lys-Cys; Y обозначает Lys; E обозначает фосфонатный эфир и Х2 обозначает Cys-Glu-Gly-Pro-Cys-Arg.
6. КРАА
по п.1, где КРАА инициирует выработку каталитического антитела к gp120, где X1 обозначает Lys-Gln-Ile-Ile-Asn-Met-Trp-Gln-Glu-Val-Gly; Y обозначает Lys; E обозначает фосфонатный эфир и Х2 обозначает
Ala-Met-Tyr-Ala.
7. КРАА по п.1, где КРАА инициирует выработку каталитического антитела к ТGFα, где X1 обозначает Leu-Ala-Asn-Gly-Val-Glu-Leu; Y
обозначает Lys; E обозначает фосфонатный эфир и Х2 обозначает Asp-Asn-GIn-Leu-Val-Val-Pro.
8. КРАА по п.1, где КРАА инициирует выработку каталитического
антитела к IL-1b, где X1 обозначает Pro-Lys-Lys-Lys-Met-Glu-Lys; Y обозначает Lys; E обозначает фосфонатный эфир и Х2 обозначает Phe-Val-Phe-Asn-Lys-Ile-Glu.
9. Способ лечения болезненного состояния у пациента путем необратимого ингибирования действия каталитического антитела, предусматривающий: а) введение пациенту терапевтического количества
КРАА, где КРАА включает эпитоп, распознаваемый и необратимо связывающийся каталитическим антителом; б) оценку у пациента инактивации каталитического антитела и в) при необходимости повторение стадии
а), для поддержания ингибирования действия каталитического антитела.
10. Способ по п.9, где болезненное состояние представляет собой аутоиммуное
заболевание.
11. Способ по п.10, где аутоиммунное заболевание выбирают из группы, включающей аутоиммунный тироидит, системную красную волчанку, астму,
ревматоидный артрит, смешанную соединительнотканную болезнь, синдром Рейтера, синдром Шегрена, васкулит и bird shot-ретинопатию.
12. Способ по п.9, где
болезненное состояние представляет собой лимфатическое пролиферативное заболевание.
13. Способ по п.12, где лимфатическое пролиферативное заболевание
выбирают из группы, включающей множественную миелому, острый лимфобластный лейкоз, лимфобластную лимфому, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, лимфоплазмацитоидную лимфому, макроглобулинемию
Вальденстрема, лимфому фолликулярного центра, лимфому лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой, лейкозный ретикулоэндотелиоз, диффузную крупноклеточную лимфому В-клеток, лимфому Беркетта,
нодулярную монкоцитоидную лимфому.
14. Способ стимуляции выработки антител с каталитической активностью, предусматривающий: а) введение тестируемому
пациенту иммуногенного количества ковалентно реактивного антигенного аналога по п.1 или 2; б) при необходимости повторение стадии для гарантии эффективной выработки антитела и в) выделение и очистку
антител.
15. Каталитическое антитело, полученное согласно способу по п.14.
16. Способ стимуляции
выработки каталитических антител по п.14, где иммуногенное количество аналога переходного состояния (АПС) вводят совместно с КРАА по п.1 или 2.
17.
Каталитическое антитело, полученное согласно способу по п.16.
18. Способ лечения болезненного состояния у пациента, предусматривающий введение
терапевтически эффективного количества обладающих каталитической активностью антител, полученных согласно способу по п.14.
19. Способ ингибирования
каталитических антител, примененных для лечения по п.18, предусматривающий: а) введение пациенту КРАА, где КРАА связывает это каталитическое антитело необратимо; б) исследование пациента в отношении
ингибирования активности каталитического антитела; в) при необходимости повторение стадии а) для поддержания ингибирования активности этого каталитического антитела.
20. Способ пассивной иммунизации пациента, предусматривающий: а) введение пациенту каталитического антитела, полученного способом по п.14 и специфического в отношении антигена,
связанного с диагностированным медицинским расстройством у пациента; б) при необходимости повторение стадии а) для поддержания иммунитета; в) исследование сыворотки пациента в отношении присутствия
каталитических антител.
21. Способ активной иммунизации пациента в отношении микробной инфекции, предусматривающий: а) получение комплекса на основе
КРАА по п.1 или 2, включающего иммуногенный микробный эпитоп из инфицирующего организма с адъювантом, где этот комплекс КРАА-эпитоп-адъювант представляет собой вакцину; б) введение вакцины пациенту в
диапазоне доз 100-1000 мкг/кг веса тела; в) осуществление по меньшей мере одной бустерной инъекции, причем эту по меньшей мере одну бустерную инъекцию осуществляют с интервалами 4 недели, и г)
исследование сыворотки пациента в отношении присутствия каталитических антител к микробному эпитопу.
22. Фармацевтическая композиция для лечения
патологического состояния, связанного с присутствием эндогенно вырабатываемых каталитических антител, включающая КРАА по п.1 или 2, который необратимо связывает каталитическое антитело, в количестве,
достаточном для того, чтобы ингибировать активность каталитического антитела, и биологически совместимую среду.
