Лечение заболевания цнс с помощью инкапсулированных индуцируемых клеток сосудистого сплетения - RU2017143158A

1. Способ лечения субъекта, у которого, как известно, имеется или, как предполагается, имеется заболевание нервной системы, включающий

(a) отбор одной или более полупроницаемых биологически совместимых капсул, в которых инкапсулированы фрагменты ткани сосудистого сплетения (CP), которые получены с помощью одной или обеих из механической и ферментной диссоциации ткани сосудистого сплетения млекопитающего с получением кластеров клеток CP, диаметр которых составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 200 мкм и которые содержат эпителиальные клетки CP, причем практически все из указанных капсул имеют диаметр от приблизительно 400 мкм до приблизительно 800 мкм и содержат от приблизительно 200 до приблизительно 10000 клеток CP на капсулу;

(b) введение одной или множества указанных капсул в участок инъекции в центральной нервной системе (ЦНС) или в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 участков инъекции в ЦНС у субъекта и

(c) перед указанной стадией (b) введения, одновременно с ней или после нее, приведение клеток ткани сосудистого сплетения в контакт с одной или множеством капсул с индуцирующим средством для сосудистого сплетения, которое индуцирует клетки ткани сосудистого сплетения с продуцированием одного или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне, который является измененным относительно уровня, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) без указанной стадии приведения в контакт.

2. Способ лечения субъекта, у которого, как известно, имеется или, как предполагается, имеется заболевание нервной системы, включающий

(a) отбор одной или более полупроницаемых биологически совместимых капсул, в которых инкапсулированы дифференцированные in vitro клетки сосудистого сплетения (CP), которые получены путем культивирования популяции плюрипотентных клеток в условиях и в течение времени, достаточных для получения множества дифференцированных in vitro клеток сосудистого сплетения (CP), причем практически все из указанных капсул имеют диаметр от приблизительно 400 мкм до приблизительно 800 мкм и содержат от приблизительно 200 до приблизительно 10000 клеток CP на капсулу;

(b) введение одной или множества указанных капсул в участок инъекции в центральной нервной системе (ЦНС) или в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 участков инъекции в ЦНС у субъекта и

(c) перед указанной стадией (b) введения, одновременно с ней или после нее, приведение дифференцированных in vitro клеток сосудистого сплетения (CP) в одной или множестве капсул в контакт с индуцирующим средством для сосудистого сплетения, которое индуцирует дифференцированные in vitro клетки сосудистого сплетения (CP) с высвобождением одного или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне, который является измененным относительно уровня, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) перед указанной стадией приведения в контакт.

3. Способ по п. 1 или п. 2, где индуцирующее средство для сосудистого сплетения индуцирует продуцирование одного или более компонентов ЦСЖ на уровне, который является большим, чем уровень, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) без указанной стадии приведения в контакт.

4. Способ по п. 1 или 2, где стадию приведения клеток CP в контакт с индуцирующим средством для сосудистого сплетения осуществляют перед указанной стадией (b) введения.

5. Способ по любому из пп. 1 или 2, где индуцирующее средство для сосудистого сплетения включает одно или более средств выбранных из

(a) агониста сигнального пути Wnt,

(b) ингибитора GSK3β,

(c) активатора бета-катенина,

(d) антиоксиданта и

(e) 1,25-дигидроксивитамина D₃.

6. Способ по п. 5, где:

(1) агонист сигнального пути Wnt выбран из WAY-316606 (ингибитора SFRP), IQ1 (активатора PP2A), QS11 (активатора ARFGAP1), (гетеро)арилпиримидина или 2-амино-4-[3,4-(метилендиокси)бензиламино]-6-(3-метоксифенил)пиримидина, Norrin, R-спондина-1, R-спондина-2, R-спондина-3, R-спондина-4,

(2) ингибитор GSK3β выбран из SB-216763, BIO (6-броминдирубин-3’-оксима), хлорида лития, карбоната лития, цитрата лития, оротата лития, бромида лития, фторида лития, йодида лития, ацетата лития, гидроксида лития, алюмогидрида лития, перхлората лития, нитрата лития, диизопропиламида лития, борогидрида лития, оксида лития, сульфата лития, гексафторфосфата лития, тетроксида лития, сульфида лития, гидрида лития, амида лития, лактата лития, тетрафторбората лития, диметиламида лития, фосфата лития, пероксида лития, литированного оксида марганца, метоксида лития, метабората лития, стеарата лития или другой соли лития, которая содержит катион лития,

(3) активатор бета-катенина выбран из дезоксихолевой кислоты (DCA) и соединения на фигуре 5 и

(4) антиоксидант выбран из соли 10-(6’-убихиноил)децилтрифенилфосфония (митохинола, MITOQ®), убихинола (кофермента Q), токоферолов, токотриенола (витамина E), α-токоферола, γ-токоферола, 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина), аскорбиновой кислоты, глутатиона и мелатонина.

7. Способ по п. 1, где ткань сосудистого сплетения млекопитающего получена от млекопитающего, которое является ксеногенным или аллогенным по отношению к субъекту.

8. Способ по п. 7, где ткань сосудистого сплетения млекопитающего включает ткань сосудистого сплетения свиньи, овцы, крупного рогатого скота, козы или примата, отличного от человека.

9. Способ по п. 8, где ткань сосудистого сплетения свиньи включает эмбриональную или неонатальную ткань сосудистого сплетения.

10. Способ по п. 9, где эмбриональная или неонатальная ткань сосудистого сплетения практически не содержит патогены человека.

11. Способ по п. 9, где эмбриональная или неонатальная ткань сосудистого сплетения практически не содержит тропные к клеткам человека передаваемые эндогенные ретровирусы свиней.

12. Способ по п. 9, где по меньшей мере одна из (i) эмбриональной или неонатальной ткани сосудистого сплетения практически не способна продуцировать инфекционные тропные к клеткам человека эндогенные ретровирусы свиней (PERV) или по меньшей мере одна из (ii) эмбриональной или неонатальной ткани сосудистого сплетения получена от животного, у которого отсутствуют гены PERV.

13. Способ по п. 12, где эмбриональная или неонатальная ткань сосудистого сплетения получена от животного, у которого отсутствует ген env PERV-C, который способен к рекомбинации с геном env PERV-A.

14. Способ по п. 2, где обеспечивают одно или оба из следующих условий:

(i) популяция плюрипотентных клеток получена из источника, который выбран из эмбриональных клеток, клеток пуповины, плацентарных клеток, клеток-предшественников нервного гребешка, стволовых клеток зрелой ткани и клеток соматической ткани; и

(ii) популяцию плюрипотентных клеток культивируют в культуральной среде, которая содержит одно или более средств для дифференцировки CP in vitro, выбранных из костного морфогенетического белка (BMP) или агониста сигнального пути BMP, представителя суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) или агониста сигнального пути TGF-β, белка Nodal или агониста сигнального пути Nodal, фактора роста и дифференцировки (GDF) млекопитающих или агониста сигнального пути GDF, лиганда белка Wnt или агониста сигнального пути Wnt, фактора роста фибробластов (FGF) или агониста сигнального пути FGF и белка sonic hedgehog (Shh) или агониста сигнального пути Shh, в условиях и в течение времени, достаточных для получения указанного множества дифференцированных in vitro клеток сосудистого сплетения (CP).

15. Способ по п. 14, где агонист сигнального пути Wnt выбран из WAY-316606 (ингибитора SFRP), IQ1 (активатора PP2A), QS11 (активатора ARFGAP1), 2-амино-4-[3,4-(метилендиокси)бензиламино]-6-(3-метоксифенил)пиримидина, Norrin, R-спондина-1, R-спондина-2, R-спондина-3 или R-спондина-4, хлорида лития, карбоната лития, цитрата лития, оротата лития, бромида лития, фторида лития, йодида лития, ацетата лития, гидроксида лития, алюмогидрида лития, перхлората лития, нитрата лития, диизопропиламида лития, борогидрида лития, оксида лития, сульфата лития, гексафторфосфата лития, тетроксида лития, сульфида лития, гидрида лития, амида лития, лактата лития, тетрафторбората лития, диметиламида лития, фосфата лития, пероксида лития, литированного оксида марганца, метоксида лития, метабората лития, стеарата лития или другой соли лития, которая содержит катион лития.

16. Способ по п. 2, где инкапсулированные дифференцированные in vitro клетки сосудистого сплетения (CP) являются ксеногенными или аллогенными по отношению к субъекту.

17. Способ по п. 1 или 2, где обеспечивают одно или оба из следующих условий:

(i) капсулы не вызывают хроническое воспаление в участке инъекции в ЦНС и

(ii) не требуется введение иммуносупрессивного средства субъекту для уменьшения интенсивности иммунологического отторжения капсул в участке инъекции в ЦНС.

18. Способ по п. 1 или п. 2, где один или более компонентов ЦСЖ включают по меньшей мере одно из (i) одного или более факторов роста, (ii) одного или более антиоксидантов ЦСЖ, (iii) одного или более хемотаксических факторов, (iv) одного или более белков-шаперонов или (v) одного или более продуктов CP, представленных на фигуре 7A-J.

19. Способ по п. 18, где

(a) один или более факторов роста выбраны из IGF-1, IGF-II, FGF-1, bFGF (FGF-2), FGF-9, FGF-12, FGF-18, TGF-β1, TGF-β2, TGF- β 3, VEGF, VEGF-2, VEGF-B, VEGF-C, EGF, гормона роста (GH), BMP-1, BMP-2, BMP-4, BMP7, BMP-11, BMP-15, GDF-1, GDF-7, GDF-8, GDF-9, фактора роста нервов (NGF), PEDF (фактора пигментного эпителия, также известного как SerpinF1), глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), IGF2, BDNF, NT-3, NT-4, GDF-15, GDNF, фактора роста соединительной ткани (CTGF), аксотрофина, гепаринсвязывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF), тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGF-α), фактора роста кератиноцитов (KGF) или фактора, стимулирующего рост нейрита-2/мидкина (NEGF2);

(b) один или более антиоксидантов ЦСЖ выбраны из церулоплазмина, супероксиддисмутазы-1 (SOD-1), супероксиддисмутазы-2 (SOD-2, Mn-типа), медьсодержащего шаперона для супероксиддисмутазы (CCS), DJ-1/PARK7, каталазы, селенопротеинов (I, M, N, P, S, T, W, X, 15 кДа), глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, гидроксиацилглутатионгидролазы или тиоредоксина;

(c) один или более хемотаксических факторов выбраны из полученного из альвеолярных макрофагов хемотаксического фактора-I (AMCF-I), AMCF-II, стромального клеточного фактора-2, лиганда 2 хемокина (мотив CXC), хемокинов (CCL8, CCL16, CCL19, CCL21, CCL25, CXCL2, CXCL4, CXCL9, CXCL12, CXCL13, CXCL14), рецептора-4 хемокина (мотив CXC), суперсемейства хемокин-подобного фактора (CKLF-3, -6, -7) или фактора, стимулирующего рост нейрита-2/мидкина (NEGF2) или

(d) белки-шапероны выбраны из транстиретина, простагландин-D-синтазы липокалинового типа/β-trace (L-PGDS), аполипопротеинов (A, B, C, D, E, H, J, M, N, R), липокалина-6, липокалина-7, цистатина B, цистатина C, цистатина EM, цистатина 11, представителя семейства белков теплового шока (HSP) или DJ-1/PARK7.

20. Способ по п. 1 или 2, где в каждой капсуле клетки CP присутствуют в основном объеме менее чем один микролитр.

21. Способ по п. 1 или п. 2, где стадия введения включает введение одной или более капсул, каждая из которых содержит по меньшей мере приблизительно 200, 400, 600, 800, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 7500 или 9000 и не более чем приблизительно 10000 клеток CP.

22. Способ по п. 21, где каждая из одной или более капсул содержит по меньшей мере приблизительно 400, 600, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000 или 7500 и не более чем приблизительно 8000 клеток.

23. Способ по п. 1 или 2, где стадия введения включает введение терапевтически эффективного количества капсул в участок инъекции в ЦНС.

24. Способ по п. 23, который включает введение не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450,500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 или 2000 капсул в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 участков инъекции в ЦНС.

25. Способ по п. 1 или 2, где по меньшей мере 1, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 процентов инкапсулированных клеток CP остаются жизнеспособными в течение по меньшей мере шести месяцев после стадии введения.

26. Способ по п. 1 или 2, где на внешних поверхностях биологически совместимых капсул практически отсутствует накопление внеклеточного матрикса в течение по меньшей мере одного года после стадии введения.

27. Способ по п. 1 или 2, где введение капсул в участок инъекции в ЦНС включает доставку суспензии, содержащей капсулы в растворе носителя.

28. Способ по п. 27, где раствор носителя содержит по меньшей мере одно из NaCl, искусственной цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), аскорбата или противовоспалительного средства.

29. Способ по п. 28, где противовоспалительное средство выбрано из нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), стероидного противовоспалительного лекарственного средства и антагониста коннексина.

30. Способ по п. 1 или 2, где субъект представляет собой человека или млекопитающее, отличное от человека.

31. Способ по п. 1 или п. 2, где известно, что у субъекта имеется заболевание нервной системы.

32. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из (a) нейродегенеративного заболевания, которое характеризуется гибелью нейронов, и (b) заболевания нервной системы, которое выбрано из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS, также известного как заболевание двигательных нейронов), атаксии-телеангиэктазии, прогрессирующего бульбарного паралича, прогрессирующей мышечной атрофии, деменции с тельцами Леви, множественной системной атрофии, спиноцеребеллярной атаксии типа 1 (SCA 1) или возрастного нейродегенеративного нарушения.

33. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из (a) заболевания, которое характеризуется снижением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки относительно уровня указанной функции нервной клетки у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы, и (b) заболевания из (a), которое выбрано из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза и депрессии.

34. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из (a) заболевания, которое характеризуется повышением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки относительно уровня указанной функции нервной клетки у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы, и (b) заболевания из (a), которое выбрано из психоза, шизофрении, эпилептических приступов, ишемического инсульта и бессонницы, ассоциированной с синдром беспокойных ног.

35. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из (a) заболевания, которое характеризуется наличием у субъекта цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), которая характеризуется измененным уровнем одного или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) относительно уровня указанного(указанных) компонента или компонентов ЦСЖ у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы, и (b) заболевания из (a), которое выбрано из болезни Альцгеймера и сахарного диабета.

36. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из

(a) заболевания, которое характеризуется наличием у субъекта измененного уровня по меньшей мере одной функции сосудистого сплетения относительно уровня указанной функции сосудистого сплетения у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы,

(b) заболевания из (a), которое выбрано из синдрома Стерджа-Вебера и синдрома Клиппеля-Треноне-Вебера,

(c) заболевания, которое характеризуется повышением уровня отложений неправильно свернутых белков в ткани головного мозга субъекта относительно уровня отложений неправильно свернутых белков у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы, и

(d) заболевания из (c), которое выбрано из церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного геморрагического инсульта с амилоидозом – исландский тип (HCHWA-I), геморрагического инсульта с амилоидозом – голландский тип (HCHWA-D), менингоцереброваскулярного и окулолептоменингиального амилоидоза, связанной с гельсолином спинальной и церебральной амилоидной ангиопатии, семейного амилоидоза – финский тип (FAF), васкулярного варианта церебрального амилоидоза, вызванного прионом, семейной британской деменции (FBD) (также известной как семейная церебральная амилоидная ангиопатия – британский тип или цереброваскулярный амилоидоз – британский тип), семейной датской деменции (также известной как офтальмо-ото-энцефалическая гередопатия), семейного транстиретинового амилоидоза (TTR) и церебральной амилоидной ангиопатии, вызванной PrP (PrP-CAA).

37. Способ по п. 1 или 2, где заболевание нервной системы представляет собой заболевание центральной нервной системы (ЦНС).

38. Способ по п. 37, где заболевание ЦНС представляет собой по меньшей мере одно из (i) нейродегенеративного заболевания, которое характеризуется гибелью нейронов ЦНС, и (ii) заболевания ЦНС, которое характеризуется снижением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки ЦНС относительно уровня указанной функции нервной клетки ЦНС у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание ЦНС, и iii) заболевания ЦНС, характеризующегося повышением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки ЦНС относительно уровня указанной функции нервной клетки ЦНС у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание ЦНС, где указанные нейроны ЦНС и нервная клетка ЦНС присутствуют по меньшей мере в одном из головного мозга, спинного мозга, сетчатки, зрительного нерва, краниального нерва, обонятельного нерва или обонятельного эпителия.

39. Способ по п. 1 или 2, где заболевание нервной системы представляет собой заболевание периферической нервной системы (ПНС).

40. Способ по п. 39, где заболевание ПНС представляет собой по меньшей мере одно из (i) нейродегенеративного заболевания, которое характеризуется гибелью нейронов ПНС, и (ii) заболевания ПНС, которое характеризуется снижением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки ПНС относительно уровня указанной функции нервной клетки ПНС у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание ПНС, и iii) заболевания ПНС, которое характеризуется увеличением уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки ПНС относительно уровня указанной функции нервной клетки ПНС у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание ПНС, где указанные нейроны ПНС и нервная клетка ПНС присутствуют по меньшей мере в одном из периферического ганглия или периферического нерва.

41. Способ по любому из п. 1 или 2, где участок инъекции в ЦНС находится в ткани головного мозга субъекта.

42. Способ по любому из п. 1 или 2, где участок инъекции в ЦНС представляет собой желудочек головного мозга субъекта.

43. Способ по любому из п. 1 или 2, где участок инъекции в ЦНС у субъекта выбран из:

(a) участка в ЦНС, который включает целевой участок для волокон нервных клеток, которые поражены заболеванием нервной системы,

(b) участка в ЦНС, который содержит нервные клетки, которые подвержены риску гибели в связи с заболеванием нервной системы,

(c) участка в ЦНС, который содержит нервные клетки, которые подвержены риску снижения уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки относительно уровня указанной функции нервной клетки у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы,

(d) участка в ЦНС, который содержит нервные клетки, которые подвержены риску повышения уровня по меньшей мере одной функции нервной клетки относительно уровня указанной функции нервной клетки у контрольного субъекта, у которого, как известно, отсутствует заболевание нервной системы,

(e) участка в ЦНС, который выбран таким образом, что капсулы практически не контактируют с кровью, и

(f) участка в ЦНС, который выбран таким образом, что компоненты ЦСЖ, секретируемые капсулами после стадии введения, распространяются путем циркуляции ЦСЖ по всему головному мозгу субъекта.

44. Способ по п. 1 или 2, где биологически совместимая капсула содержит внутренний слой из альгината с высоким содержанием маннуроновой кислоты, сшитого с катионным сшивающим агентом, промежуточного слоя из поликатионов, образующих полупроницаемую мембрану, и внешнего слоя из альгината с высоким содержанием маннуроновой кислоты, сшитого с катионным сшивающим агентом, где альгинат с высоким содержанием маннуроновой кислоты во внутреннем и внешнем слоях является таким же или отличается и содержит от приблизительно 50% до приблизительно 95% остатков маннуроновой кислоты, где поликатионный слой не состоит из поли-L-лизина.

45. Способ по п. 44 где альгинат с высоким содержанием маннуроновой кислоты характеризуется средним молекулярным весом более чем приблизительно 300 кДа и не более чем 1000 кДа, а поликатионный слой образован поликатионным средством со средним молекулярным весом от 10 до 40 кДа.

46. Способ по любому из п. 1 или 2, где введение капсул в участок в ЦНС включает доставку капсул посредством катетера.

47. Способ по п. 46, где доставка включает контролируемое позиционирование катетера с помощью стереотаксического аппарата.

48. Способ по п. 47, где стереотаксический аппарат включает стереотаксический аппарат или модифицированный стереотаксический аппарат, который выбран из микропривода для глубокой стимуляции головного мозга (DBS), стереотаксической рамы для головы для осуществления «безрамочной» навигации, закреленного на черепе нацеливающего приспособления, рамы Лекселла и рамы Космана-Робертса-Уэллса.

49. Способ по п. 46, где катетер содержит наружный катетер, обтуратор, плунжер и доставочный катетер.

50. Способ по п. 31, где заболевание нервной системы выбрано из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), прионного заболевания, заболевания двигательных нейронов, спиноцеребеллярной атаксии, спинальной мышечной атрофии, множественной системной атрофии – паркинсонический тип, множественной системной атрофии – церебеллярный тип, эссенциального дрожания, прогрессирующего супрануклеарного паралича, дискинезий, деменции с тельцами Леви, эссенциального дрожания, индуцированного лекарственным средством паркинсонизма, атаксии-телеангиэктазии, спиноцеребеллярной атаксии, мозжечковой дегенерации, церебральной атрофии, оливомостомозжечковой атрофии, кортикобазальной дегенерации, мозжечковой миоклонической диссинергии, наследственной атаксии Фридрейха; статических нервных заболеваний, инсульта, центрального болевого синдрома, хронической боли, мигрени, глоссофарингеальной невралгии, судорожного приступа, эпилепсии, церебрального паралича; связанных с травмами заболеваний ЦНС, синдрома Герстманна, бодрствующей комы, повреждения спинного мозга, прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, ассоциированного со старением и деменцией, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-височной деменции, заболевания Герстманна-Штрауслера-Шейнкера, множественной аксональной нейропатии, наследственных нейропатий, младенческой нейроаксональной дистрофии, болезни Краббе, синдрома Ландау-Клефнера, сухотки спинного мозга, заболевания двигательных нейронов и нейромышечных соединений, спинальной мышечной атрофии, болезни Кеннеди, амиотрофии одной конечности, дистоний, наследственной параплегии, синдрома Исаака, синдрома Итона-Ламберта, заболевания двигательных нейронов, синдрома беспокойных ног, синдрома Туретта; воспалительных заболеваний ЦНС, рассеянного склероза; индуцированных лекарственными средствами или токсинами заболеваний ЦНС, злокачественного нейролептического синдрома, поздней дискинезии, болезни Вильсона, нейротоксичности; заболевания нервной системы с нарушением обмена веществ, болезни Рефсума, инфекционного заболевания нервной системы, менингита, острого рассеянного энцефаломиелита, синдрома Гийена-Барре, неврологических осложнений СПИДа, ботулизма, столбняка, нейросифилиса, полиомиелита, бешенства, ВИЧ/СПИДа, прионных заболеваний, Naegleria fowleri (амебной инфекции головного мозга); нейроцистицеркоза; нервно-психиатрического заболевания, депрессии, расстройства настроения; обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства пищевого поведения, зависимости, расстройства, связанного с тревожностью, биполярного расстройства, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, аутизма, шизофрении; нейроэндокринного заболевания, нарколепсии, бессонницы, заболеваний, ассоциированных с или характеризующихся одним или более из гибели нейронов, глутаматной токсичности, скоплений или отложений белков или образования амилоидных бляшек, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного геморрагического инсульта с амилоидозом – исландский тип (HCHWA-I), геморрагического инсульта с амилоидозом – голландский тип (HCHWA-D), менингоцереброваскулярного и окулолептоменингиального амилоидоза, связанной с гельсолином спинальной и церебральной амилоидной ангиопатии, семейного амилоидоза – финский тип (FAF), васкулярного варианта церебрального амилоидоза, вызванного прионом, семейной британской деменции (FBD) (также известной как семейная церебральная амилоидная ангиопатия – британский тип или цереброваскулярный амилоидоз – британский тип), семейной датской деменции (также известной как офтальмо-ото-энцефалическая гередопатия), семейного транстиретинового амилоидоза (TTR), церебральной амилоидной ангиопатии, вызванной PrP (PrP-CAA); заболевания нервной системы с митохондриальной дисфункцией, заболевания нервной системы с митохондриальной дисфункцией, которое включает более высокие уровни продуцирования активных форм кислорода (ROS) , чем уровни продуцирования ROS, обнаруженные у нормальных, здоровых контрольных субъектов; нарушений, связанных с нейротрофическим фактором головного мозга, биполярных расстройств, синдрома Ретта и синдрома Рубинштейна-Тэйби.

51. Способ лечения субъекта, у которого, как известно, имеется или, как предполагается, имеется заболевание нервной системы, включающий:

(a) отбор одной или более полупроницаемых биологически совместимых капсул, в которых инкапсулированы фрагменты ткани сосудистого сплетения (CP), которые получены с помощью одной или обеих из механической и ферментной диссоциации ткани сосудистого сплетения млекопитающего с получением кластеров клеток CP, диаметр которых составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 200 мкм и которые содержат эпителиальные клетки CP, причем практически все из указанных капсул имеют диаметр от приблизительно 400 мкм до приблизительно 800 мкм и содержат от приблизительно 200 до приблизительно 10000 клеток CP на капсулу;

(b) введение одной или множества указанных капсул в участок инъекции в периферической нервной системе (ПНС) или в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 участков инъекции в ПНС у субъекта и

(c) перед указанной стадией (b) введения, одновременно с ней или после нее, приведение клеток ткани сосудистого сплетения в контакт с одной или множеством капсул с индуцирующим средством для сосудистого сплетения, которое индуцирует клетки ткани сосудистого сплетения с продуцированием одного или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне, который является измененным относительно уровня, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) без указанной стадии приведения в контакт.

52. Способ лечения субъекта, у которого, как известно, имеется или, как предполагается, имеется заболевание нервной системы, включающий:

(a) отбор одной или более полупроницаемых биологически совместимых капсул, в которых инкапсулированы дифференцированные in vitro клетки сосудистого сплетения (CP), которые получены путем культивирования популяции плюрипотентных клеток в условиях и в течение времени, достаточных для получения множества дифференцированных in vitro клеток сосудистого сплетения (CP), причем практически все из указанных капсул имеют диаметр от приблизительно 400 мкм до приблизительно 800 мкм и содержат от приблизительно 200 до приблизительно 10000 клеток CP на капсулу;

(b) введение одной или множества указанных капсул в участок инъекции в периферической нервной системе (ПНС) или в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 участков инъекции в ПНС у субъекта и

(c) перед указанной стадией (b) введения, одновременно с ней или после нее, приведение дифференцированных in vitro клеток сосудистого сплетения (CP) в одной или множестве капсул в контакт с индуцирующим средством для сосудистого сплетения, которое индуцирует дифференцированные in vitro клетки сосудистого сплетения (CP) с высвобождением одного или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на уровне, который является измененным относительно уровня, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) перед указанной стадией приведения в контакт.

53. Способ по п. 51 или 52, где индуцирующее средство для сосудистого сплетения индуцирует продуцирование одного или более компонентов ЦСЖ на уровне, который является большим, чем уровень, на котором клетки ткани сосудистого сплетения продуцируют указанные один или более компонентов цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) без указанной стадии приведения в контакт.