Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц - RU2007106714A

Реферат

1. Композиция, содержащая систему доставки твердой дозы, включающей в себя наполнитель и эффективное количество илопроста, в которой наполнитель содержит гидрофобный модифицированный углевод (HDC).

2. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно физиологически приемлемое стекло, выбранное из группы, состоящей из карбоксилата, нитрата, сульфата и бисульфата.

3. Композиция по п.1, где HDC имеет углеводный остов и содержит больше одной гидроксильной группы, замещенной ее менее гидрофильным производным.

4. Композиция по п.3, где производное представляет собой сложный эфир или простой эфир с углеродной цепью любой длины или типа, или любые его функциональные модификации, при этом функциональные модификации выбраны из группы, состоящей из замены атома кислорода гетероатомом.

5. Композиция по п.4, где HDC выбран из группы, состоящей из 6:6′-бис(β-тетраацетил-глюкуронил)гексаацетилтрегалозы, гексаацетата сорбита, пентаацетата α-глюкозы, пентаацетата β-глюкозы, тетраацетата 1-О-октил-β-D-глюкозы, октаацетата трегалозы, октапропаноата трегалозы, октаацетата сахарозы, октапропаноата сахарозы, октаацетата целлобиозы, октапропаноата целлобиозы, ундекаацетата раффинозы и ундекапропаноата раффинозы.

6. Композиция по п.1, в которой «гостевое» вещество проявляет повышенную стабильность при повышенных температурах или в присутствии органических растворителей.

7. Композиция по п.1, где форма твердой дозы выбрана из группы, состоящей из микрочастиц, микросфер и порошков.

8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтическое средство, которое вводят помимо илопроста, при этом указанное фармацевтическое средство помимо илопроста выбрано из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, антагониста рецептора эндотелина, ингибитора PDE и блокатора кальциевых каналов, при этом илопрост и по меньшей мере одно дополнительное средство обеспечивают в дозах, достаточных для улучшения по меньшей мере одного симптома, ассоциированного с РН.

9. Композиция по п.1, где наполнитель содержит гидрофобный модифицированный углевод (HDC), в котором илопрост можно высушивать и хранить.

10. Композиция по п.1, где наполнитель содержит гидрофобный модифицированный углевод (HDC), в котором илопрост можно высушивать и хранить без потери активности.

11. Композиция по п.1, в которой гидрофобный модифицированный углевод (HDC) является нетоксичным.

12. Композиция по п.1, где наполнитель содержит гидрофобный модифицированный углевод (HDC), который является стекловидным или аморфным.

13. Композиция по п.1, где композиция способна контролировать высвобождение илопроста.

14. Композиция по п.1, где композиция резистентна к расстекловыванию.

15. Композиция по п.1, в которой HDC представляет собой углевод, не больший, чем пентасахарид, и в которой более одной гидроксильной группы HDC модифицируют в виде сложного эфира или простого эфира.

16. Композиция по п.1, дополнительно содержащая стабилизирующий полиол.

17. Композиция по п.16, дополнительно содержащая по меньшей мере одно физиологически приемлемое стекло, выбранное из группы, состоящей из карбоксилата, нитрата, сульфата и бисульфата.

18. Композиция по п.16, в которой HDC имеет углеводный остов и содержит более одной гидроксильной группы, замещенной ее менее гидрофильным производным.

19. Композиция по п.18, где HDC выбран из группы, состоящей из 6:6′-бис(β-тетраацетил-глюкуронил)гексаацетилтрегалозы, гексаацетата сорбита, пентаацетата α-глюкозы, пентаацетата β-глюкозы, тетраацетата 1-О-октил-β-D-глюкозы, октаацетата трегалозы, октапропаноата трегалозы, октаацетата сахарозы, октапропаноата сахарозы, октаацетата целлобиозы, октапропаноата целлобиозы, ундекаацетата раффинозы и ундекапропаноата раффинозы.

20. Композиция по п.16, в которой илопрост проявляет повышенную стабильность при повышенных температурах или в присутствии органических растворителей.

21. Композиция по п.16, где форма твердой дозы выбрана из группы, состоящей из микрочастиц, микросфер и порошков.

22. Композиция по п.1, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

23. Композиция по п.22, в которой указанное поверхностно-активное вещество имеет гидрофильно-липофильный баланс, составляющий по меньшей мере приблизительно 3.

24. Композиция по п.23, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из дипальмитоил-фосфатидилглицерина, дипальмитоил-фосфатидилхолина, глицерил-моностеарата, сорбитанмонолаурата, простого полиоксиэтилен-4-лаурилового эфира, моностеарата полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтилен-4-сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен-20-сорбитанмонопальмитата, полиоксиэтилен-40-стеарата, олеата натрия и лаурилсульфата натрия и легочных поверхностно-активных веществ.

25. Композиция по п.23, где композиция обеспечивает повышенную биодоступность илопроста.

26. Композиция по п.23, которую получают путем растворения или суспендирования илопроста, поверхностно-активного вещества и гидрофобно-модифицированного углевода по меньшей мере в одном из их растворителей и выпаривания растворителя из смеси.

27. Композиция по п.23, в которой выпаривание осуществляют путем распылительной сушки.

28. Композиция по п.23, дополнительно содержащая фармацевтическое средство помимо илопроста, где указанное фармацевтическое средство помимо илопроста выбрано из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, антагониста рецептора эндотелина, ингибитора PDE и блокатора кальциевых каналов, при этом илопрост и по меньшей мере одно дополнительное средство обеспечивают в дозах, достаточных для улучшения по меньшей мере одного симптома, ассоциированного с РН.

29. Композиция по п.23, где гидрофобно модифицированный углевод выбран из группы, состоящей из гексаацетата сорбита (SHAC), пентаацетата α-глюкозы (α-GPAC), пентаацетата β-глюкозы (β-GPAC), тетраацетата 1-О-октил-β-D-глюкозы (OGTA), октаацетата трегалозы (TOAC), октапропионата трегалозы (ТОР), окта-3,3-диметилбутирата трегалозы (TO33DMB), диизобутирата гексаацетата трегалозы, октаизобутирата трегалозы, октаацетата лактозы, октаацетата сахарозы (SOAC), октаацетата целлобиозы (СОАС), ундекаацетата раффинозы (RUDA), октапропаноата сахарозы, октапропаноата целлобиозы, ундекапропаноата раффинозы, тетра-О-метил-трегалозы, октапивалата трегалозы, гексаацетата дипивалата трегалозы и ди-О-метил-гекса-О-актил-сахарозы и их смесей.

30. Композиция по п.23, где гидрофобно модифицированный углевод представляет собой производное трегалозы и содержит

где R представляет собой гидроксильную группу или ее менее гидрофильное производное, включая сложный эфир или простой эфир или их любые функциональные модификации, где по меньшей мере один R является не гидроксилом, а гидрофобным производным; где функциональные модификации включают в себя модификации, при которых атом кислорода замещен гетероатомом, таким как N или S, и при которых R может иметь цепь любой длины от С₂ и более и может быть прямым, разветвленным, циклическим или модифицированным или их смесью.

31. Композиция по п.23, которая содержит фармацевтическую композицию в виде порошка, суспендированного в водном растворе.

32. Композиция по п.16, где указанный стабилизирующий полиол выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов и их соответствующих сахароспиртов, полисахаридов и химически модифицированных углеводов, таких как сополимеры гидроксиэтилкрахмала и сахаров, и фиколл.

33. Композиция по п.16, где указанный стабилизирующий полиол представляет собой трегалозу.

34. Композиция по п.1, где указанный HDC представляет собой 6:6′-бис(β-тетраацетил-глюкуронил)гексаацетил-трегалозу.

35. Композиция, содержащая илопрост и модифицированный гликозид, где указанный модифицированный гликозид имеет формулу

(Y)_n-X,

в которой Y представляет собой сахаридную субъединицу, n равно 1-6, и, когда n больше 1, субъединицы связаны в линейную или разветвленную цепь гликозидными связями; и

в которой Х представляет собой моносахаридный полиспирт из 5 или 6 углеродов и в которой полиспирт имеет гидроксильную группу, связанную через гликозидную связь с аномерным углеродом одной из сахаридных субъединиц; и

в которой гликозид содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу, дериватизированную в форму сложного эфира, смешанного сложного эфира, простого эфира или смешанного простого эфира; и

в которой модифицированный гликозид находится в виде «стекловидного стеклянного» матрикса и содержит включенное в него биоактивное вещество.

36. Композиция по п.35, где сахаридные субъединицы, Y, являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из глюкозы, галактозы, фруктозы, рибулозы, маннозы, рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы, аллозы, альтрозы и гулозы.

37. Композиция по п.35, где полиспирт выбран из группы, состоящей из эритрита, рибита, ксилита, галактита, глюцита и маннита.

38. Композиция по п.35, в которой модифицированный гликозид представляет собой гидрированный мальтоолигосахарид или изомальтоолигосахарид.

39. Композиция по п.38, где гидрированный мальтоолигосахарид выбран из группы, состоящей из мальтотритола, мальтотетраитола, мальтопентаитола, мальтогексаитола, мальтооктаитола, мальтононаитола и мальтодекаитола.

40. Композиция по п.35, где модифицированный гликозид выбран из группы, состоящей из гидрофобных сложных эфиров, смешанных сложных эфиров, простых эфиров или смешанных простых эфиров гликозида сахароспирта.

41. Композиция по п.35, где указанный модифицированный гликозид выбран из группы, состоящей из нонаацетата лактита, нонаацетата палатинита, нонаацетата гликопиранозилсорбита, нонаацетата гликопиранозилманнита, нонаацетата мальтита и их смесей.

42. Композиция по п.35, дополнительно содержащая по меньшей мере одно физиологически приемлемое стекло, выбранное из группы, состоящей из карбоксилата, нитрата, сульфата, бисульфата, гидрофобного производного углевода и их комбинаций.

43. Композиция по п.35, где композиция представлена в виде твердой системы доставки, выбранной из группы, состоящей из микрочастиц, микросфер и порошков.

44. Композиция по п.35, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

45. Композиция по п.44, в которой указанное поверхностно-активное вещество имеет гидрофильно-липофильный баланс, составляющий по меньшей мере приблизительно 3.

46. Композиция по п.45, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из дипальмитоил-фосфатидилглицерина, дипальмитоил-фосфатидилхолина, глицерил-моностеарата, сорбитанмонолаурата, простого полиоксиэтилен-4-лаурилового эфира, моностеарата полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтилен-4-сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен-20-сорбитанмонопальмитата, полиоксиэтилен-40-стеарата, олеата натрия и лаурилсульфата натрия и легочных поверхностно-активных веществ.

47. Композиция по п.35, дополнительно содержащая стабилизирующий полиол.

48. Композиция по п.47, где указанный стабилизирующий полиол выбран из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов и их соответствующих сахароспиртов, полисахаридов и химически модифицированных углеводов, таких как сополимеры гидроксиэтилкрахмала и сахаров, и фиколл.

49. Композиция по п.48, в которой указанный стабилизирующий полиол представляет собой трегалозу.

50. Композиция по п.35, дополнительно содержащая фармацевтическое средство помимо илопроста, выбранное из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, антагониста рецептора эндотелина, ингибитора PDE и блокатора кальциевых каналов, в которой илопрост и по меньшей мере одно дополнительное средство обеспечивают в дозах, достаточных для улучшения по меньшей мере одного симптома, связанного с РН.

51. Фармацевтическая композиция для легочной доставки, содержащая однородную смесь терапевтически эффективного количества илопроста, поверхностно-активное вещество и гидрофобно модифицированный углевод (HDC), где композиция представлена в виде порошка.

52. Композиция по п.51, где указанная композиция обеспечивает повышенную биодоступность илопроста в легочной системе.

53. Композиция по п.51, в которой поверхностно-активное вещество образует непрерывную фазу с HDC.

54. Композиция по п.51, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество с гидрофильно-липофильным балансом.

55. Композиция по п.54, в которой гидрофильно-липофильный баланс составляет по меньшей мере приблизительно 3.

56. Композиция по п.55, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из дипальмитоил-фосфатидилглицерина, дипальмитоил-фосфатидилхолина, глицерил-моностеарата, сорбитанмонолаурата, простого полиоксиэтилен-4-лаурилового эфира, моностеарата полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтилен-4-сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен-20-сорбитанмонопальмитата, полиоксиэтилен-40-стеарата, олеата натрия и лаурилсульфата натрия и легочных поверхностно-активных веществ.

57. Композиция по п.51, где мукозальную доставку осуществляют путем ингаляционной доставки.

58. Композиция по п.51, в которой порошок содержит частицы со средним аэродинамическим диаметром массы приблизительно от 0,1 до 10 мкм.

59. Композиция по п.51, в которой порошок содержит частицы со средним аэродинамическим диаметром массы приблизительно от 0,5 до 5 мкм.

60. Композиция по п.51, в которой порошок содержит частицы со средним аэродинамическим диаметром массы приблизительно от 1 до 4 мкм.

61. Композиция по п.51, где однородную смесь получают путем растворения или суспендирования биоактивного вещества и гидрофобно модифицированного углевода по меньшей мере в одном из их растворителей и выпаривания растворителя из смеси.

62. Композиция по п.51, где выпаривание осуществляют путем распылительной сушки.

63. Композиция по п.51, дополнительно содержащая фармацевтическое средство помимо илопроста, выбранное из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, сердечно-сосудистых лекарственных средств, антагониста рецептора эндотелина, ингибитора PDE и блокатора кальциевых каналов, в которой илопрост и по меньшей мере одно дополнительное средство обеспечивают в дозах, достаточных для улучшения по меньшей мере одного симптома, связанного с РН.

64. Композиция по п.51, где гидрофобно модифицированный углевод выбран из группы, состоящей из гексаацетата сорбита (SHAC), пентаацетата α-глюкозы (α-GPAC), пентаацетата β-глюкозы (β-GPAC), тетраацетата 1-О-октил-β-D-глюкозы (OGTA), октаацетата трегалозы (TOAC), октапропионата трегалозы (ТОР), окта-3,3-диметилбутирата трегалозы (TO33DMB), диизобутирата гексаацетата трегалозы, октаизобутирата трегалозы, октаацетата лактозы, октаацетата сахарозы (SOAC), октаацетата целлобиозы (СОАС), ундекаацетата раффинозы (RUDA), октапропаноата сахарозы, октапропаноата целлобиозы, ундекапропаноата раффинозы, тетра-О-метил-трегалозы, октапивалата трегалозы, гексаацетата дипивалата трегалозы и ди-О-метил-гекса-О-актил-сахарозы и их смесей.

65. Композиция по п.51, в которой гидрофобно модифицированный углевод представляет собой производное трегалозы и содержит

где R представляет собой гидроксильную группу или ее менее гидрофильное производное, включая сложный эфир или простой эфир или ее любые функциональные модификации, где по меньшей мере один R является не гидроксилом, а гидрофобным производным; где функциональные модификации включают в себя модификации, при которых атом кислорода замещен гетероатомом, таким как N или S, и при которых R может иметь цепь любой длины от С₂ и более и может быть прямым, разветвленным, циклическим или модифицированным или их смесью.

66. Композиция, содержщая порошки по п.51, суспендированные в водном растворе.

67. Композиция по п.51, где порошок содержит частицы со средним аэродинамическим диаметром массы 1,5-3 мкм.

68. Композиция по п.51, где указанный HDC представляет собой 6:6′-бис(β-тетраацетил-глюкуронил)гексаацетил-трегалозу.

69. Композиция, содержащая илопрост и 6:6′-бис(β-тетраацетил-глюкуронил)гексаацетилтрегалозу.

70. Композиция по п.69, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

71. Композиция по п.70, дополнительно содержащая трегалозу.

72. Композиция по п.69, где указанный илопрост присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 до 30 мас.%.

73. Композиция по п.69, где указанный илопрост присутствует в концентрации приблизительно от 0,05 до 20 мас.%.

74. Композиция по п.69, где указанный илопрост присутствует в концентрации приблизительно от 0,1 до 5 мас.%.

75. Композиция по п.70, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из дипальмитоил-фосфатидилглицерина и дипальмитоил-фосфатидилхолина.

76. Композиция по п.70, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации приблизительно 0,01-30 мас.%.

77. Композиция по п.70, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации приблизительно 0,1-20 мас.%.

78. Композиция по п.70, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации приблизительно 0,1-10 мас.%.

79. Композиция по п.70, где указанное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации приблизительно 0,1-5 мас.%.

80. Микрочастицы, содержащие илопрост.

81. Микрочастицы по п.80, обеспечивающие дозировку илопроста, которая составляет эффективное количество илопроста, когда указанные микрочастицы вводят от 1 до 10 раз в день.

82. Микрочастицы по п.80, обеспечивающие дозировку илопроста, которая составляет эффективное количество илопроста, когда указанные микрочастицы вводят от 1 до 4 раз в день.

83. Микрочастицы по п.80, обеспечивающие дозировку илопроста, которая составляет эффективное количество илопроста, когда указанные микрочастицы вводят от 3 до 4 раз в день.

84. Микрочастицы по п.80, представленные в виде сухого порошка.

85. Микрочастицы по п.80, высвобождающие эффективное количество илопроста в течение по меньшей мере двухчасового периода после вдыхания указанных микрочастиц человеком.

86. Микрочастицы по п.80, где, по существу, весь илопрост высвобождается за 24 ч после вдыхания указанных микрочастиц человеком.

87. Микрочастицы по п.80, дополнительно содержащие углевод или производное углевода.

88. Микрочастицы по п.87, в которых указанное производное углевода представляет собой простой эфир или сложный эфир.

89. Микрочастицы по п.88, в которых указанное производное углевода представляет собой сложный эфир.

90. Способ лечения РН, включающий в себя введение эффективных количеств микрочастиц, содержащих илопрост, индивидууму, страдающему PH.

91. Ингаляционное устройство, содержащее микрочастицы, заключающие в себе илопрост.

92. Устройство по п.91, выбранное из группы, состоящей из ингаляционного устройства для сухого порошка и ингалятора-дозиметра.