Фармацевтические препаративные формы для ингаляторов сухого порошка, содержащие низкодозовый активный ингредиент - RU2006133038A

Реферат

1. Порошковая препаративная форма для применения в ингаляторе сухого порошка, причем порошок содержит микрочастицы, состоящие из низкодозового активного ингредиента и физиологически приемлемого наполнителя, где МСД микрочастиц составляет от 2 до 15 мкм; и по меньшей мере 10% микрочастиц имеют массовый диаметр (МД), превышающий 0,5 мкм; указанная порошковая препаративная форма доставляет номинальную дозу активного ингредиента, составляющую 20 мкг или менее, при каждом приведении указанного ингалятора порошка в действие.

2. Порошковая препаративная форма по п.1, где МСД микрочастиц наполнителя составляет от 2 до 10 мкм.

3. Порошковая препаративная форма по п. 1 или 2, где МСД микрочастиц наполнителя составляет от 3 до 7 мкм.

4. Порошковая препаративная форма по п. 1, где МД микрочастиц наполнителя составляет от 1 до 20 мкм.

5. Порошковая препаративная форма по п. 1, где МСД активного ингредиента составляет менее 6 мкм.

6. Порошковая препаративная форма по п. 5, где МСД составляет от 1,5 до 4 мкм.

7. Порошковая препаративная форма по п. 1, где соотношение между активным ингредиентом и наполнителем составляет от 1:1 до 1:2000.

8. Порошковая препаративная форма по п.7, где указанное соотношение составляет от 1:100 до 1:1000.

9. Порошковая препаративная форма по п.8, где указанное соотношение составляет от 1:250 до 1:500.

10. Порошковая препаративная форма по п. 1, где номинальная доза активного ингредиента составляет 12 мкг или менее.

11. Порошковая препаративная форма по п. 10, где номинальная доза активного ингредиента составляет 8 мкг или менее.

12. Порошковая препаративная форма по п. 11, где номинальная доза активного ингредиента составляет 4 мкг или менее.

13. Порошковая препаративная форма по п. 12, где номинальная доза активного ингредиента составляет от 0,5 до 3 мкг.

14. Порошковая препаративная форма по п. 1, где частицы физиологически приемлемого наполнителя состоят из одного или более сахаров, выбранных из группы глюкозы, арабинозы, мальтозы, сахарозы, декстрозы или лактозы, или одного или более многоатомных спиртов, выбранных из группы маннита, мальтита, лактита или сорбита.

15. Порошковая препаративная форма по п.14, где наполнитель является лактозой.

16. Порошковая препаративная форма по п.15, где лактоза является моногидратом α-лактозы.

17. Порошок по п. 1, который дополнительно содержит одну и более добавок.

18. Порошок по п.17, где добавка выбрана из классов антиадгезивных веществ, водорастворимых поверхностно-активных веществ или нерастворимых в воде смазывающих веществ.

19. Порошок по п.18, где добавка является смазывающим веществом, выбранным из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилового спирта, стеариновой кислоты и монопальмитата сахарозы.

20. Порошок по п. 19, где смазывающее вещество является стеаратом магния.

21. Порошковая препаративная форма по п. 1, где микрочастицы разбавлены частицами дополнительного носителя, содержащего мелкие частицы с МСД менее 35 мкм, крупные частицы с МСД более 90 мкм и их смеси.

22. Порошок по п. 21, где мелкие и крупные частицы носителя состоят из сахаров, выбранных из группы глюкозы, арабинозы, мальтозы, сахарозы, декстрозы или лактозы, или одного или более многоатомных спиртов, выбранных из группы маннита, мальтита, лактита или сорбита.

23. Порошок по п. 21, где частицы дополнительного носителя состоят из

i) фракции мелких частиц, состоящих из смеси, составленной из частиц носителя и частиц добавки; ii) фракции крупных частиц носителя.

24. Порошок по любому из пп. 21-23, где соотношение между микрочастицами и частицами дополнительного носителя составляет от 10:90 до 0,25:99,75% по массе.

25. Порошок по п. 1, где активный ингредиент представляет собой низкодозовый β₂-агонист длительного действия.

26. Порошок по п.25, где активный ингредиент представляет собой 8-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил-2(1H)-хинолинон или его соль.

27. Порошок по п. 26, где соль представляет собой гидрохлорид, названный CHF 4226.

28. Порошок по п. 27, вводящий номинальную дозу CHF 4226, составляющую от 0,5 до 8 мкг.

29. Порошок по п. 27, где номинальная доза составляет от 1 до 4 мкг.

30. Порошок по любому из пп. 25-29, дополнительно содержащий кортикостероид, антихолинергический/антимускариновый агент, ингибитор фосфодиэстеразы-4 (PDE-4) или их комбинации.

31. Порошок по п.30, где кортикостероид выбран из группы будезонида и его эпимеров, беклометазона дипропионата, мометазона фуроата, флунизолида, циклезонида, рофлепонида, флутиказона пропионата и триамцинолона ацетонида.

32. Порошок по п.30, где антихолинергический/антимускариновый агент выбран из группы ипратропия бромида, окситропия бромида, тиотропия бромида, гликопирролата бромида, реватропата и их энантиомеров.

33. Способ получения порошка по п.1, содержащего микрочастицы активного ингредиента и микрочастицы наполнителя, где указанные микрочастицы получают сначала смешиванием, а затем совместной микронизацией двух указанных компонентов размалыванием.

34. Способ получения порошка по п.1, содержащего микрочастицы активного ингредиента и микрочастицы наполнителя, где указанные микрочастицы активного ингредиента и микрочастицы наполнителя микронизируют по отдельности, а затем объединяют путем смешивания.

35. Способ по п.33 или 34, дополнительно включающий стадию добавления микрочастиц к частицам дополнительного носителя путем смешивания.

36. Способ по п.35, где частицы дополнительного носителя состоят из мелкой фракции носителя и крупной фракции носителя, где тонкая фракция носителя составляет от 90 до 99% по массе частиц моногидрата α-лактозы и от 10 до 1% по массе частиц стеарата магния.

37. Способ по п.35, где микронизированные частицы активного ингредиента, микронизированные частицы наполнителя, частицы дополнительного носителя и необязательно частицы добавки продавливают через сито с размером ячеек от 100 до 400 мкм.

38. Способ по п.37, где размер ячейки сита составляет от 200 до 300 мкм.

39. Способ по п.37 или 38, где соотношение между микрочастицами активного ингредиента и микрочастицами наполнителя составляет от 1:1 до 1:3 по массе, предпочтительно от 1:1,5 до 1:2, а соотношение между микрочастицами активного ингредиента и наполнителя и частицами дополнительного носителя составляет от 1:10 до 1:100 по массе.

40. Порошок по любому из пп. 26-29, содержащий микрочастицы CHF 4226, микрочастицы наполнителя, мелкие и/или крупные частицы дополнительного носителя и стеарат магния, где CHF 4226 присутствует в количестве от 0,005 до 0,05% общей массы конечной препаративной формы.

41. Порошок по п.40, который содержит от 0,005 до 0,05% микрочастиц CHF 4226, микрочастицы моногидрата α-лактозы с МСД, составляющим от 2 до 15 мкм, в качестве наполнителя, крупные частицы носителя - моногидрата α-лактозы - с МД, составляющим от 212 до 355 мкм, и стеарат магния.