Иммунотерапия с применением антител, связывающих лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (pd-l1) - RU2019121086A

1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающие лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1) человека и содержащие либо (а) последовательность CDR3 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR3, выбранной из SEQ ID NO: 10-11; либо (b) последовательность CDR3 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR3, выбранной из SEQ ID NO: 5-6; либо (с) последовательность CDR3 легкой цепи (а) и последовательность CDR3 тяжелой цепи (b).

2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, дополнительно содержащие аминокислотную последовательность, выбранную из: (d) последовательности CDR1 легкой цепи, идентичной, по существу идентичной или по существу подобной последовательности CDR1, выбранной из SEQ ID NO: 7-8; (е) последовательности CDR2 легкой цепи, идентичной, по существу идентичной или по существу подобной последовательности CDR2, выбранной из SEQ ID NO: 9; (f) последовательности CDR1 тяжелой цепи, идентичной, по существу идентичной или по существу подобной последовательности CDR1, выбранной из SEQ ID NO: 2; (g) последовательности CDR2 тяжелой цепи, идентичной, по существу идентичной или по существу подобной последовательности CDR2, выбранной из SEQ ID NO: 3-4; (h) последовательности CDR1 легкой цепи (d) и последовательности CDR1 тяжелой цепи (f); и (i) последовательности CDR2 легкой цепи (е) и последовательности CDR2 тяжелой цепи (g).

3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающие PD-L1 человека и содержащие: (а) последовательность CDR1 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR1, выбранной из SEQ ID NO: 7-8; (b) последовательность CDR2 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR2, выбранной из SEQ ID NO: 9; (с) последовательность CDR3 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR3, выбранной из SEQ ID NO: 10-11; (d) последовательность CDR1 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR1, выбранной из SEQ ID NO: 2; (е) последовательность CDR2 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR2, выбранной из SEQ ID NO: 3-4; и (f) последовательность CDR3 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную последовательности CDR3, выбранной из SEQ ID NO: 5-6.

4. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, содержащие: (а) последовательность CDR1 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 7; (b) последовательность CDR2 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 9; (с) последовательность CDR3 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 10; (d) последовательность CDR1 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 2; (е) последовательность CDR2 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 3; и (f) последовательность CDR3 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ IDNO: 5.

5. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, содержащие: (а) последовательность CDR1 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 8; (b) последовательность CDR2 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 9; (с) последовательность CDR3 легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 11; (d) последовательность CDR1 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 2; (е) последовательность CDR2 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 4; и (f) последовательность CDR3 тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 6.

6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающие PD-L1 человека и содержащие либо: (а) вариабельный(ые) домен(ы) тяжелой и/или легкой цепи, где вариабельный(ые) домен(ы) имеет(ют) набор из трех CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, идентичных, по существу идентичных или по существу подобных SEQ ID NO: 7-8, 9 и 10-11, и/или набор из трех CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, идентичных, по существу идентичных или по существу подобных SEQ ID NO: 2, 3-4 и 5-6; и (b) набор из четырех каркасных областей вариабельной области иммуноглобулина человека (IgG).

7. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающиеся с PD-L1 человека по существу с такой же или большей Kd, что и эталонное антитело; (b) конкурирущие за связывание с PD-L1 человека с указанным эталонным антителом; или (с) обладающие меньшей иммуногенностью для субъекта-человека, чем указанное эталонное антитело, где указанное эталонное антитело содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 14 и последовательность вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 18.

8. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-7, связывающиеся с белком PD-L1 с константой диссоциации (K_D) по меньшей мере примерно 1×10^-6 М, по меньшей мере примерно 1×10^-7 М, по меньшей мере примерно 1×10^-8 М, по меньшей мере примерно 1×10^-9 М, по меньшей мере примерно 1×10^-10 М, по меньшей мере примерно 1×10^-11 М или по меньшей мере примерно 1×10^-12 М.

9. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-8, выбранные из человеческого антитела, гуманизированного антитела, химерного антитела, моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, антигенсвязывающего фрагмента антитела, одноцепочечного антитела, диатела, триатела, тетратела, Fab фрагмента, Fab' фрагмента, Fab2 фрагмента, F(ab)'2 фрагмента, доменного антитела, IgD антитела, IgE антитела, IgM антитела, IgG1 антитела, IgG2 антитела, IgG3 антитела, IgG4 антитела или IgG4 антитела, имеющего по меньшей мере одну мутацию в шарнирной области, которая ослабляет тенденцию к образованию дисульфидных связей в Н-цепях.

10. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающие PD-L1 человека и содержащие последовательность вариабельной области тяжелой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ID NO: 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44 и 46, и последовательность вариабельной области легкой цепи, идентичную, по существу идентичную или по существу подобную SEQ ГО NO: 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41,43, 45 и 47.

11. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность вариабельной области тяжелой цепи, включающую: a) FR1, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 20-49 SEQ ID NO: 55, 57, 59, 61 и 63; b) FR2, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 55-68 SEQ ID NO: 55, 57, 59, 61 и 63; с) FR3, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 86-117 SEQ ID NO: 55, 57, 59, 61 и 63; и d) FR4, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 127-137 SEQ ID NO: 55, 57, 59, 61, и последовательность вариабельной области легкой цепи, включающую: е) FR1, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 20-42 SEQ ID NO: 56, 58, 60, 62 и 64; f) FR2, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 54-68 SEQ ID NO: 56, 58, 60, 62 и 64; g) FR3, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 76-107 SEQ ID NO: 56, 58, 60, 62 и 64; и h) FR4, выбранную из группы, состоящей из аминокислот 117-126 SEQ ID NO: 56, 58, 60, 62 и 64.

12. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 55, и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 56.

13. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 57, и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 58.

14. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 59, и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 60.

15. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 61, и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 62.

16. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, специфично связывающиеся с PD-L1 человека и содержащие последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 63, и последовательность легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 64.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-16 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

18. Способ лечения субъекта, страдающего связанным с Т-клетками заболеванием, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16.

19. Способ лечения субъекта, страдающего раковым заболеванием, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16.

20. Способ лечения субъекта, страдающего инфекционным заболеванием, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16.

21. Способ лечения субъекта, страдающего связанным с Т-клетками заболеванием, включающий: а) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16; и b) проведение одного или более дополнительных видов терапии, выбранных из группы, состоящей из иммунотерапии, химиотерапии, таргетной терапии низкомолекулярными ингибиторами киназ, хирургического вмешательства, лучевой терапии, протоколов вакцинации и трансплантации стволовых клеток, где комбинированная терапия обеспечивает усиленное уничтожение опухолевых клеток, т.е. при совместном применении выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и дополнительных видов терапии они обладают синергетическим действием.

22. Способ лечения субъекта, страдающего инфекционным заболеванием, включающий: а) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16; и b) проведение одного или более дополнительных видов терапии, выбранных из группы, состоящей из иммунотерапии, химиотерапии, таргетной терапии низкомолекулярными ингибиторами киназ, хирургического вмешательства, лучевой терапии, протоколов вакцинации и трансплантации стволовых клеток, где комбинированная терапия обеспечивает усиленное уничтожение опухолевых клеток, т.е. при совместном применении выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и дополнительных видов терапии они обладают синергетическим действием.

23. Способ лечения субъекта, страдающего раковым заболеванием, включающий: а) введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-16; и b) проведение одного или более дополнительных видов терапии, выбранных из группы, состоящей из иммунотерапии, химиотерапии, таргетной терапии низкомолекулярными ингибиторами киназ, хирургического вмешательства, лучевой терапии, протоколов вакцинации и трансплантации стволовых клеток, где комбинированная терапия обеспечивает усиленное уничтожение опухолевых клеток, т.е. при совместном применении выделенного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и дополнительных видов терапии они обладают синергетическим действием.

24. Выделенный иммуноконъюгат или слитый белок, содержащий антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-16, соединенные с эффекторной молекулой.

25. Выделенная нуклеиновая кислота, содержащая полинуклеотидную последовательность, кодирующую антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-16.

26. Рекомбинантный экспрессионный вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту по п. 25.

27. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 26.