Способ получения 2-замещенных производных эстронаи эстрадиола - RU2007107914A

Реферат

1. Способ получения 2-замещенных производных эстрона и эстрадиола, включающий

i) получение соединения общей формулы (II) путем реакционного превращения соединения общей формулы (I)

в одну или более стадий в соединение общей формулы (II)

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и связь между атомами 9 и 10 является одинарной или двойной связью.

ii) ароматизацию соединения общей формулы (II) c превращением в соединение общей формулы (III)

в которой R1 и R2 имеют значения, определенные выше; и

iii) необязательно, восстановление соединения общей формулы (III) с превращением в соединение общей формулы (IV)

в которой R1 и R2 имеют значения, определенные выше.

2. Способ по п.1, где в соединениях общих формул II, III и IV R1 представляет собой группу -ОR2, где R2 является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

3. Способ по п.1 или 2, где в соединении общей формулы II связь между атомами 9 и 10 является двойной связью.

4. Способ по п. 1, где ароматизацию на стадии ii) проводят при помощи лития в этилендиамине.

5. Способ по п. 1, где восстановление на стадии iii) проводят, используя NaBH₄ в качестве восстанавливающего реагента.

6. Соединение общей формулы II

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и связь между атомами 9 и 10 является одинарной или двойной связью.

7. Способ получения соединения общей формулы II,

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и связь между атомами 9 и 10 является одинарной или двойной связью, включающий стадии

а) взаимодействия соединения формулы I

с соединением общей формулы V

в которой R1 и R2 имеют значения, определенные выше; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; и Х выбирают из Cl или Br;

для получения соединения общей формулы (VI)

в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше;

b) окисления гидроксигруппы соединения общей формулы (VI) с образованием соединения общей формулы (VII)

в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше;

c) замыкания цикла В-кольца соединения общей формулы VII для получения соединения общей формулы VIII

в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше;

d) реакционного превращения соединения формулы (VIII) в одну или более стадий в соединение общей формулы (II).

8. Способ по п.7, где превращение на стадии d) включает

d1) гидролиз соединения общей формулы VIII, в которой связь между атомами 9 и 10 является двойной связью, для получения соединения общей формулы IX,

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода;

d2) замыкание цикла А-кольца для получения соединения общей формулы II, в которой связь между атомами 9 и 10 является двойной связью, из соединения общей формулы IX.

9. Способ по п.7, где превращение на стадии d) включает

d3) гидрирование двойной связи между атомами 9 и 10 в соединении общей формулы VIII для получения соединения общей формулы X;

d4) гидролиз соединения общей формулы X для получения соединения общей формулы XI;

d5) замыкание цикла А-кольца в соединении общей формулы XI, для получения соединения общей формулы II, в которой связь между атомами 9 и 10 является одинарной связью.

10. Соединение общей формулы V

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и Х выбирают из Cl или Br.

11. Соединение общей формулы (VI)

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

12. Соединение общей формулы (VII)

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

13. Соединение общей формулы VIII

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

14. Соединение общей формулы IX

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

15. Соединение общей формулы X

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; R3 и R4 независимо представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

16. Соединение общей формулы XI

в которой R1 представляет собой С1-С10 алкильную, алкенильную или арильную группу; -Cl, -Br, -I, -F; -CN; -OH; или группу -OR2, -O(CO)R2 или -R2-OH, где R2 представляет собой алкильную или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

17. 2-алкокси-эстрон, 2-алкокси-эстрадиол или их смеси, по существу свободные от эстрогенных промежуточных соединений.