Фторированные производные 4-азастероида в качестве модуляторов рецептора андрогена - RU2004130452A

Реферат

1. Соединение структурной формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль или его энантиомер; где

n равно 0, 1 или 2;

a-b означает CF=CH, CHFCH₂ или CF₂CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидроксиметил или C_1-3алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним-семью атомами фтора;

R² представляет собой водород или C_1-4алкил;

R³ выбран из

C_1-4алкила,

(CH₂)_n -циклогетероалкила и

(CH₂)_n-арила, где арил выбран из

(1) фенила,

(2) нафтила,

(3) бензимидазолила,

(4) бензофуранила,

(5) бензотиофенила,

(6) бензоксазолила,

(7) бензотиазолила,

(8) бензодигидрофуранила,

(9) 1,3-бензодиоксолила,

(10) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила,

(11) индолила,

(12) хинолила,

(13) изохинолила,

(14) фуранила,

(15) тиенила,

(16) имидазолила,

(17) оксазолила,

(18) тиазолила,

(19) изоксазолила,

(20) изотиазолила,

(21) пиразолила,

(22) пирролила,

(23) пиридила,

(24) пиримидила,

(25) пиразинила,

(26) тиадиазолила,

(27) оксадиазолила,

(28) триазолила,

(29) тетразолила и

(30) инданила;

где алкильная группа или циклогетероалкильная группа является незамещенной или замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкокси; арильная группа, определенная в пунктах (1)-(30), является незамещенной или замещена одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, фенила, С_1-8алкила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклогетероалкила, фенил-С_1-6алкила, амино-С_0-6 алкила, С_1-6алкиламино-С_0-6алкила, (C_1-6алкил)₂амино-C_0-6алкила, фенил-C_0-6алкиламино-С_0-6алкила, (фенил-C_0-6 алкил)₂амино-C_0-6алкила, C_1-6алкилтио, фенил-C_0-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинила, фенил-C_0-6алкилсульфинила, C_1-6 алкилсульфонила, фенил-C_0-6алкилсульфонила, C_1-6алкокси-C_0-6алкила, фенил-C_0-6алкокси-C_0-6алкила, гидроксикарбонил-C_0-6алкила, C_1-6алкоксикарбонил-C_0-6алкила, фенил-C_0-6алкоксикарбонил-C_0-6алкила, гидроксикарбонил-C_1-6алкилокси, гидрокси-C_0-6алкила, циано, нитро, перфтор-C_1-4алкила, перфтор-C_1-4алкокси, оксо, C_1-6алкилкарбонилокси, фенил-C_0-6алкилкарбонилокси, С_1-6алкилкарбониламино, фенил-C_0-6 алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, фенил-C_0-6алкилсульфониламино, C_1-6алкоксикарбониламино, фенил-C_0-6алкоксикарбониламино, C_1-6 алкиламинокарбониламино, фенил-C_0-6алкиламинокарбониламино, (C_1-6алкил)₂аминокарбониламино, (фенил-C_0-6алкил)₂аминокарбониламино, (C_1-6 алкил)₂аминокарбонилокси и (фенил-C_0-6алкил)₂аминокарбонилокси; и где углеродный атом любого метилена (СН₂) в (CH₂)_n является незамещенным или замещен одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкила; или два заместителя, когда они принадлежат одной и той же метиленовой (СН₂ ) группе, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;

или R² и R³ вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членной ароматической кольцевой системой, имеющей 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород или метил.

3. Соединение структурной формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль или его энантиомер; где

n равно 0, 1 или 2;

a-b означает CF=CH, CHFCH₂ или CF₂CH₂;

R¹ представляет собой водород, гидроксиметил или C_1-3алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним-семью атомами фтора;

R² представляет собой водород или C_1-4алкил;

R³ выбран из

C_1-4алкила и

(CH₂)_n-арила, где арил выбран из

(1) фенила,

(2) нафтила,

(3) бензимидазолила,

(4) бензофуранила,

(5) бензотиофенила,

(6) бензоксазолила,

(7) бензотиазолила,

(8) бензодигидрофуранила,

(9) 1,3-бензодиоксолила,

(10) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила,

(11) индолила,

(12) хинолила,

(13) изохинолила,

(14) фуранила,

(15) тиенила,

(16) имидазолила,

(17) оксазолила,

(18) тиазолила,

(19) изоксазолила,

(20) изотиазолила,

(21) пиразолила,

(22) пирролила,

(23) пиридила,

(24) пиримидила,

(25) пиразинила,

(26) тиадиазолила,

(27) оксадиазолила,

(28) триазолила,

(29) тетразолила и

(30) инданила;

где алкильная группа или циклогетероалкильная группа является незамещенной или замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4алкокси; арильная группа, определенная в пунктах (1)-(30), является незамещенной или замещена одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, фенила, С_1-8алкила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклогетероалкила, фенил-С_1-6алкила, амино-С_0-6алкила, С_1-6алкиламино-С_0-6алкила, (C_1-6алкил)₂амино-C_0-6 алкила, фенил-C_0-6алкиламино-С_0-6алкила, (фенил-C_0-6алкил)₂амино-C_0-6алкила, C_1-6алкилтио, фенил-C_0-6алкилтио, C_1-6алкилсульфинила, фенил-C_0-6алкилсульфинила, C_1-6алкилсульфонила, фенил-C_0-6алкилсульфонила, C_1-6алкокси-C_0-6алкила, фенил-C_0-6 алкокси-C_0-6алкила, гидроксикарбонил-C_0-6алкила, C_1-6алкоксикарбонил-C_0-6алкила, фенил-C_0-6алкоксикарбонил-C_0-6алкила, гидроксикарбонил-C_1-6алкилокси, гидрокси-C_0-6алкила, циано, нитро, перфтор-C_1-4алкила, перфтор-C_1-4алкокси, оксо, C_1-6алкилкарбонилокси, фенил-C_0-6алкилкарбонилокси, С_1-6алкилкарбониламино, фенил-C_0-6алкилкарбониламино, С_1-6алкилсульфониламино, фенил-C_0-6алкилсульфониламино, C_1-6алкоксикарбониламино, фенил-C_0-6алкоксикарбониламино, C_1-6алкиламинокарбониламино, фенил-C_0-6алкиламинокарбониламино, (C_1-6алкил)₂ аминокарбониламино, (фенил-C_0-6алкил)₂аминокарбониламино, (C_1-6алкил)₂аминокарбонилокси и (фенил-C_0-6алкил)₂аминокарбонилокси; и где углеродный атом любого метилена (СН₂) в (CH₂)_n является незамещенным или замещен одной-двумя группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси и С_1-4 алкила; или два заместителя, когда они принадлежат одной и той же метиленовой (СН₂) группе, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильную группу;

или R² и R³ вместе образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членной ароматической кольцевой системой, имеющей 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S.

4. Соединение по п. 3, где R¹ представляет собой водород или метил.

5. Соединение по п. 1, где a-b означает CF=CH.

6. Соединение по п. 1, где a-b означает CHFCH₂.

7. Соединение по п. 1, где R² представляет собой водород и R³представляет собой (CH₂)_n-арил.

8. Соединение по п. 7, где n равно 0 или 1.

9. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой метил, a-b означает CF=CH, R² представляет собой водород и R³ представляет собой (CH₂)_n-арил.

10. Соединение по п. 9, где n равно 0 или 1.

11. Соединение по п. 1. где R¹ представляет собой метил, a-b означает CHFCH₂, R² представляет собой водород и R³ представляет собой (CH₂)_n-арил.

12. Соединение по п. 11, где n равно 0 или 1.

13. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой метил, a-b означает CF=CH, R² представляет собой водород и R³ представляет собой (CH₂)_n-циклогетероалкил.

14. Соединение по п. 13, где n равно 0 или 1.

15. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой метил, a-b означает CHFCH₂, R² представляет собой водород и R³представляет собой (CH₂)_n-циклогетероалкил.

16. Соединение по п. 15, где n равно 0 или 1.

17. Соединение по п. 2, выбранное из:

N-(2,2,2-трифторэтил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(2-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-трифторметилфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(2-хлорфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(4-метоксифенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-метоксифенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-метилфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-метилфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-фторфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-фторфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(4-фторфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(4-хлор-2-фторфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,4-дифторфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(α-метилфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(фенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тиофен-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(тиофен-3-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-трифторметилфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(бензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(1-метил-5-трифторметилбензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-хлорбензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-метоксибензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(бензтиазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тиазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(4-метилтиазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тиазол-4-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(1-метилимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидро-2Н-пиран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидро-2H-пиран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3Н-имидазо[4, 5-b]пиридин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-фторфенилметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андростан-17β-карбоксамида;

N-(2-трифторметилфенилметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(3-метоксифенил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(4-метоксифенил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β -карбоксамида;

N-(2-трифторметилфенил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(2-хлорфенил)-2α -фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(2-фторфенилметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(бензимидазол-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(1-метилбензимидазол-2-илметил)-2α -фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(тиазол-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(фуран-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида; и

N-(тиофен-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андростан-17β-карбоксамида;

их фармацевтически приемлемых солей и их энантиомеров.

18. Соединение по п. 17, выбранное из:

N-(2-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β -карбоксамида;

N-(5-хлорбензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-метоксибензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(бензтиазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидро-2Н-пиран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидро-2H-пиран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3Н-имидазо[4, 5-b]пиридин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-фторфенилметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андростан-17β-карбоксамида;

N-(тиазол-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(фуран-2-илметил)-2α -фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида и

N-(тиофен-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

их фармацевтически приемлемых солей и их энантиомеров.

19. Соединение по п.18, выбранное из:

N-(тетрагидро-2Н-пиран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидро-2H-пиран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2,3-дигидро-1, 4-бензодиоксин-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(S)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(тетрагидрофуран-2(R)-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3H-имидазо[4, 5-b]пиридин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

их фармацевтически приемлемых солей и их энантиомеров.

20. Соединение по п. 18, выбранное из:

N-(2-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(3-фторфенилметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-хлорбензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(5-метоксибензимидазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(бензтиазол-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамида;

N-(2-фторфенилметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α -андростан-17β-карбоксамида;

N-(тиазол-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

N-(фуран-2-илметил)-2α -фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида и

N-(тиофен-2-илметил)-2α-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андростан-17β-карбоксамида;

их фармацевтически приемлемых солей и их энантиомеров.

21. Способ модуляции функции, опосредованной рецептором андрогена, у млекопитающего, при необходимости такой модуляции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

22. Способ активации функции рецептора андрогена у млекопитающего, при необходимости такой активации, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

23. Способ по п.21, где указанную функцию, опосредованную рецептором андрогена, активируют в, по меньшей мере, одной из костной и мышечной ткани и блокируют в простате или матке.

24. Способ лечения состояния у млекопитающего, которое вызвано недостаточностью андрогена или интенсивность симптомов которого можно уменьшить восполнением андрогена, или которое можно улучшить восполнением андрогена, причем состояние выбрано из ослабленного мышечного тонуса, остеопороза, нарушения остеогенеза, глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, периодонтальной болезни, перелома (трещины) кости, повреждения кости после реконструктивной костной хирургии, саркопении, хрупкости, старения кожи, мужского гипогонадизма, постменопаузальных симптомов у женщин, атеросклероза, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, ожирения, апластической анемии и других гемопоэтических нарушений, артритных состояний, ВИЧ-истощения, рака простаты, раковой кахексии, мышечной дистрофии, преждевременного угасания функции яичников и аутоиммунного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

25. Способ по п.24, где указанным состоянием является остеопороз.

26. Способ лечения остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

27. Способ по п.26, дополнительно включающий введение средства, выбранного из:

(a) эстрогена или производного эстрогена, одного или в комбинации с прогестином или производным прогестина,

(b) бисфосфоната,

(c) антиэстрогена или селективного модулятора рецептора эстрогена,

(d) антагониста рецептора интегрина αvβ3,

(e) ингибитора катепсина K,

(f) ингибитора редуктазы HMG-CoA,

(g) ингибитора вакуолярной АТФазы остеокласта,

(h) антагониста связывания VEGF с рецепторами остеокласта,

(i) активатора рецептора γ, активируемого пероксисомальным пролифератором,

(j) кальцитонина,

(k) антагониста кальциевого рецептора,

(1) паратиреоидного гормона или его аналога,

(m) средства, стимулирующего секрецию гормона роста,

(n) человеческого гормона роста,

(o) инсулиноподобного фактора роста,

(p) ингибитора протеинкиназы p38,

(q) костного морфогенетического белка,

(r) ингибитора антагонизма BMP,

(s) производного простагландина,

(t) витамина D или производного витамина D,

(u) витамина K или производного витамина K,

(v) иприфлавона,

(w) фторидных солей,

(x) пищевой кальциевой добавки и

(y) остеопротегерина.

28. Способ по п. 27, где:

(a) эстроген или производное эстрогена, одно или в комбинации с прогестином или производным прогестина, выбрано из сопряженных эстрогенов, конского эстрогена, 17β-эстрадиола, эстрона, 17β-этинилэстрадиола, 17β-этинилэстрадиола с, по меньшей мере, одним средством, выбранным из норетиндрона и ацетата медроксипрогестерона;

(b) бисфосфонат выбран из алендроната, клодроната, этидроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, неридроната, олпадроната, памидроната, пиридроната, ризедроната, тилудроната и цоледроната;

(c) антиэстроген или селективный модулятор рецептора эстрогена выбран из ралоксифена, кломифена, цукломифена, энкломифена, нафоксидена, CI-680, CI-628, CN-55945-27, Mer-25, U-11555A, U-100A, тамоксифена, лазофоксифена, торемифена, азорксифена, EM-800, EM-652, TSE 424, дролоксифена, идоксифена и левормелоксифена;

(d) ингибитор редуктазы HMG-CoA выбран из ловастатина, симвастатина, симвастатина в дигидроксильной раскрытой кислотной форме, правастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина, розувастатина, питавастатина и нисвастатина;

(e) кальцитонин представляет собой лососевый кальцитонин, вводимый в виде назального аэрозоля;

(f) костный морфогенетический белок выбран из BMP 2, BMP 3, BMP 5, BMP 6, BMP 7, TGF бета и GDF5;

(g) инсулиноподобный фактор роста выбран из IGF I и IGF II, один или в комбинации с белком 3, связывающим IGF;

(h) производное простагландина выбрано из агонистов простагландиновых рецепторов EP1, EP2, EP4, FP и IP;

(i) фактор роста фибробластов выбран из aFGF and bFGF;

(j) паратиреоидный гормон (PTH) или аналог PTH выбран из подкожной инъекции PTH, человеческого PTH (1-84), человеческого PTH (1-34) и других частичных последовательностей, нативных или с замещениями;

(k) витамин D или производное витамина D выбрано из природного витамина D, 25-OH-витамина D3, 1α,25(OH)₂ витамина D3, 1α-OH-витамина D3, 1α-OH-витамина D2, дигидротахистерола, 26,27-F6-1α,25(OH)₂ витамина D3, 19-нор-1α,25(OH)₂ витамина D3, 22-оксакальцитриола, кальципотриола, 1α,25(OH)₂-16-ен-23-ин-витамина D3 (Ro 23-7553), EB1089, 20-эпи-1α, 25(OH)₂ витамина D3, KH1060, ED71, 1α,24(S)-(OH)₂ витамина D3 и 1α,24(R)-(OH)₂ витамина D3;

(l) пищевая кальциевая добавка выбрана из карбоната кальция, цитрата кальция и природных кальциевых солей; и

(m) фторидные соли выбраны из фторида натрия и мононатрий фторфосфата (MFP);

и его фармацевтически приемлемых солей.

29. Способ по п. 28, где бисфосфонат представляет собой тригидрат мононатрий алендроната или моногидрат мононатрий алендроната.

30. Способ по п. 20, где указанное средство выбирают из:

(a) эстрогена или производного эстрогена, как такового или в комбинации с прогестином или производным прогестина,

(b) бисфосфоната,

(c) антиэстрогена или селективного модулятора рецептора эстрогена,

(d) антагониста рецептора интегрина αvβ3,

(e) ингибитора катепсина K,

(f) ингибитора вакуолярной АТФазы остеокласта,

(g) антагониста связывания VEGF с рецепторами остеокласта,

(h) кальцитонина,

(i) остеопротегерина и

(j) паратиреоидного гормона или его аналога.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Композиция по п.31, которая дополнительно включает активный ингредиент, выбранный из:

(a) эстрогена или производного эстрогена, как такового или в комбинации с прогестином или производным прогестина;

(b) бисфосфоната;

(c) антиэстрогена или селективного модулятора рецептора эстрогена,

(d) антагониста рецептора интегрина αvβ3,

(e) ингибитора катепсина K,

(f) ингибитора редуктазы HMG-CoA,

(g) ингибитора вакуолярной АТФазы остеокласта,

(h) антагониста связывания VEGF с рецепторами остеокласта,

(i) активатора рецептора γ, активируемого пероксисомальным пролифератором,

(j) кальцитонина,

(k) антагониста кальциевого рецептора,

(l) паратиреоидного гормона или его аналога,

(m) средства, стимулирующего секрецию гормона роста,

(n) человеческого гормона роста,

(o) инсулиноподобного фактора роста,

(p) ингибитора протеинкиназы p38,

(q) костного морфогенетического белка,

(r) ингибитора антагонизма BMP,

(s) производного простагландина,

(t) витамина D или производного витамина D,

(u) витамина K или производного витамина K,

(v) иприфлавона,

(w) фторидных солей,

(x) пищевой кальциевой добавки и

(y) остеопротегерина.

33. Композиция по п.32, где указанный активный ингредиент выбран из:

(a) эстрогена или производного эстрогена, как такового или в комбинации с прогестином или производным прогестина,

(b) бисфосфоната,

(c) антиэстрогена или селективного модулятора рецептора эстрогена,

(d) антагониста рецептора интегрина αvβ3,

(e) ингибитора катепсина K,

(f) ингибитора вакуолярной АТФазы остеокласта,

(g) кальцитонина,

(h) остеопротегерина и

(i) паратиреоидного гормона или его аналога.

34. Композиция по п.33, где указанным бисфосфонатом является алендронат.

35. Способ повышения плотности минеральных компонентов кости у млекопитающего, при необходимости этого, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

36. Способ уменьшения риска вертебральных переломов и переломов, не имеющих отношение к вертебральной области, у млекопитающего, при необходимости этого, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

37. Способ действия маркера костного метаболизма у млекопитающего, при его необходимости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

38. Фармацевтическая композиция, полученная объединением соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

39. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

40. Способ лечения или профилактики артритного состояния у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его энантиомера.

41. Способ по п.40, где артритное состояние выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита.