Азастероиды для лечения туберкулеза - RU2018141887A

1. Соединение, имеющее структуру

,

где α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-, -NH-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)-, -NH-NHC(O)- или -NH-NHC(S)-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, C(O)-алкил, C(O)-галогеналкил, C(O)-циклоалкил, C(O)-алкенил, C(O)-алкинил, C(O)-арил, C(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, SO₂-алкил, SO₂-галогеналкил, SO₂-циклоалкил, SO₂-алкенил, SO₂-алкинил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил или L-(противотуберкулезное лекарственное средство);

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероарил, алкиларил или L-(противотуберкулезное лекарственное средство),

где L представляет собой химический линкер, содержащий функциональную группу, способную образовывать связь с противотуберкулезным лекарственным средством;

где если α отсутствует, X представляет собой NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-(трет-бутил)-5-(трифторметил)фенила, 2,5-ди-трет-бутилфенила, 4-морфолинофенила или 2-бензоилфенила,

или его соль или сложный эфир.

2. Соединение по п. 1, имеющее структуру

,

где α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-, -NH-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)-, -NH-NHC(O)- или -NH-NHC(S)-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или L-(противотуберкулезное лекарственное средство);

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероарил, алкиларил или L-(противотуберкулезное лекарственное средство),

где L представляет собой химический линкер, содержащий функциональную группу, способную образовывать связь с противотуберкулезным лекарственным средством;

где если α отсутствует, X представляет собой NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-(трет-бутил)-5-(трифторметил)фенила, 2,5-ди-трет-бутилфенила, 4-морфолинофенила или 2-бензоилфенила,

или его соль или сложный эфир.

3. Соединение по п. 1,

где α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, C(O)-алкил, C(O)-галогеналкил, C(O)-циклоалкил, C(O)-алкенил, C(O)-алкинил, C(O)-арил, C(O)-гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, SO₂-алкил, SO₂-галогеналкил, SO₂-циклоалкил, SO₂-алкенил, SO₂-алкинил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил;

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил или замещенный гетероарил

где замещенный арил замещен по меньшей мере в двух или более положениях алкилом или трифторметилом;

где замещенный гетероарил замещен по меньшей мере в двух или более положениях галогеном, метокси-группой или трифторметокси-группой; и

где если α отсутствует, X представляет собой NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-(трет-бутил)-5-(трифторметил)фенила или 2,5-ди-трет-бутилфенила,

или его соль или сложный эфир.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где соединение содержит по меньшей мере одну трет-бутильную группу.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, где соединение содержит по меньшей мере две трет-бутильные группы.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, где

R₅ представляет собой , , , или .

7. Соединение по любому из пп. 1-3, где

R₅ представляет собой , , или .

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где замещенный арил или замещенный гетероарил R₅ является тризамещенным.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где замещенный арил или замещенный гетероарил имеет заместитель, представляющий собой галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -гетероарил, -NH₂, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -OH, -OAc, -O-C(O)алкил, -O-алкил, -O-алкиларил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(арил), -O-(гетероарил), -S-(алкил), -S-(алкенил), -S-(алкинил), -S-(арил), -S-(гетероарил), -S(O)-(алкил), -S(O)-(арил), -S(O)-(гетероарил), -SO₂-(алкил), -SO₂-(арил), -SO₂-(гетероарил), алкил-OH, алкил-O-алкил, алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N(алкил)₂, циклоалкил или алкил-циклоалкил.

10. Соединение по любому из пп. 1-7, где R₅ имеет структуру

, or ,

где R₆, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют собой -H, галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -гетероарил, -NH₂, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -OH, -OAc, -O-C(O)алкил, -O-алкил, -O-алкиларил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(арил), -O-(гетероарил), -S-(алкил), -S-(алкенил), -S-(алкинил), -S-(арил), -S-(гетероарил), -S(O)-(алкил), -S(O)-(арил), -S(O)-(гетероарил), -SO₂-(алкил), -SO₂-(арил), -SO₂-(гетероарил), алкил-OH, алкил-O-алкил, алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N(алкил)₂, циклоалкил или алкил-циклоалкил.

11. Соединение по п. 10, где R₅ имеет структуру

,

где R₆ и R₉ каждый независимо представляют собой галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -гетероарил, -NH₂, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -OH, -OAc, -O-C(O)алкил, -O-алкил, -O-алкиларил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(арил), -O-(гетероарил), -S-(алкил), -S-(алкенил), -S-(алкинил), -S-(арил), -S-(гетероарил), -S(O)-(алкил), -S(O)-(арил), -S(O)-(гетероарил), -SO₂-(алкил), -SO₂-(арил), -SO₂-(гетероарил), алкил-OH, алкил-O-алкил, алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N(алкил)₂, циклоалкил или алкил-циклоалкил; и

R₇, R₈ и R₁₀ каждый представляют собой -H.

12. Соединение по п. 10, где R₅ имеет структуру

,

где R₇, R₈ и R₁₀ каждый независимо представляют собой галоген, -CN, -CF₃, -OCF₃, -алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -гетероарил, -NH₂, -NH-алкил, -NH-алкенил, -NH-алкинил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -OH, -OAc, -O-C(O)алкил, -O-алкил, -O-алкиларил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(арил), -O-(гетероарил), -S-(алкил), -S-(алкенил), -S-(алкинил), -S-(арил), -S-(гетероарил), -S(O)-(алкил), -S(O)-(арил), -S(O)-(гетероарил), -SO₂-(алкил), -SO₂-(арил), -SO₂-(гетероарил), алкил-OH, алкил-O-алкил, алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N(алкил)₂, циклоалкил или алкил-циклоалкил; и

R₆ представляет собой -H.

13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R₁ представляет собой H, алкил, или CO₂-алкил.

14. Соединение по любому из пп. 1-13, где R₂ представляет собой H, алкил, циклоалкил или алкил-N(алкил)₂.

15. Соединение по любому из пп. 1-15, где R₃ представляет собой H или алкил.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R₄ представляет собой H или алкил.

17. Соединение по любому из пп. 1-15, где R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой -H.

18. Соединение по п. 1, имеющее структуру

, ,

, ,

,

или ,

или его соль или сложный эфир.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-18 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-18, противотуберкулезное лекарственное средство и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-18, изониазид или этионамид, и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Способ лечения субъекта, инфицированного M. Tuberculosis, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по любому из пп. 1-18 для лечения указанного субъекта.

23. Способ по п. 22, где инфекция M. tuberculosis является латентной, активной, лекарственно-устойчивой, обладающей широкой лекарственной устойчивостью или мультирезистентностью.

24. Способ по любому из пп. 22-23, дополнительно включающий введение субъекту некоторого количества противотуберкулезного лекарственного средства.

25. Способ по п. 24, где указанное количество соединения усиливает противотуберкулезное действие противотуберкулезного лекарственного средства.

26. Способ по любому из пп. 24-25, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин или их комбинацию.

27. Способ по любому из пп. 24-25, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой претоманид (PA-824), пиразинамид, этамбутол, рифабутин, канамицин, амикацин, капреомицин, стрептомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, пара-аминосалициловую кислоту, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид, деламанид или бедаквилин или их комбинацию.

28. Способ по любому из пп. 24-25, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой изониазид, этионамид, бедаквилин или претоманид.

29. Способ лечения субъекта, инфицированного M. Tuberculosis, включающий введение субъекту некоторого количества соединения, имеющего структуру

,

где α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-, -NH-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)-, -NH-NHC(O)- или -NH-NHC(S)-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, C(O)-алкил, C(O)-галогеналкил, C(O)-циклоалкил, C(O)-алкенил, C(O)-алкинил, C(O)-арил, C(O)--гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, SO₂-алкил, SO₂-галогеналкил, SO₂-циклоалкил, SO₂-алкенил, SO₂-алкинил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил или L-(противотуберкулезное лекарственное средство);

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероарил или алкиларил,

где если α отсутствует, X представляет собой NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 3-трет-бутилфенила, 4-морфолинофенила, 2-бензоилфенила или 2,5-трифторметилфенила,

если α отсутствует, X представляет собой NH, R₁ представляет собой H или Boc, и R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-трифторметокси-4-галогенфенила, 6-(5-фтор-индол-1-ил)-2-(трифторметокси)пиридин-3-ила или 2-трифторметокси-3-трифторметилфенила, и

если α отсутствует, X представляет собой -NH-C(S)-, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-этилпиридин-4-ила,

или его соль или сложный эфир, в комбинации с противотуберкулезным лекарственным средством, с тем чтобы излечивать указанного субъекта.

30. Способ по п. 29, где указанное соединение имеет структуру

,

где α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-, -NH-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(S)-, -NH-NHC(O)- или -NH-NHC(S)-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH или алкил-NH₂;

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероарил или алкиларил,

где если α отсутствует, X представляет собой NH, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 3-трет-бутилфенила, 4-морфолинофенила, 2-бензоилфенила или 2,5-трифторметилфенила,

если α отсутствует, X представляет собой NH, R₁ представляет собой H или Boc, и R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-трифторметокси-4-галогенфенила, 6-(5-фтор-индол-1-ил)-2-(трифторметокси)пиридин-3-ила или 2-трифторметокси-3-трифторметилфенила, и

если α отсутствует, X представляет собой -NH-C(S)-, и R₁, R₂, R₃ и R₄ каждый представляют собой H, то R₅ отличен от 2-этилпиридин-4-ила,

или его соль или сложный эфир, в комбинации с противотуберкулезным лекарственным средством, с тем чтобы излечивать указанного субъекта.

31. Способ по п. 29,

где

α отсутствует или присутствует, и, в случае присутствия, представляет собой связь,

где если R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы, то α отсутствует;

X представляет собой -NH-;

R₁ представляет собой -H, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, C(O)-алкил, C(O)-галогеналкил, C(O)-циклоалкил, C(O)-алкенил, C(O)-алкинил, C(O)-арил, C(O)--гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, SO₂-алкил, SO₂-галогеналкил, SO₂-циклоалкил, SO₂-алкенил, SO₂-алкинил, SO₂-арил, SO₂-гетероарил;

R₂ представляет собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂;

R₃ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂ или алкил-N(алкил)₂, и

R₄ представляет собой -H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, CO₂-алкил, CO₂-алкенил, CO₂-алкинил, CO₂-арил, CO₂-гетероарил, циклоалкил, алкил-OH, алкил-NH₂, или алкил-N(алкил)₂, или

R₃ и R₄ объединены с образованием циклоалкильной группы;

R₅ представляет собой замещенный арил или замещенный гетероарил

где замещенный арил замещен по меньшей мере в двух или более положениях алкилом или трифторметилом;

где замещенный гетероарил замещен по меньшей мере в двух или более положениях галогеном, метокси-группой или трифторметокси-группой;

или его соль или сложный эфир.

32. Способ по любому из пп. 29-31,

R₅ представляет собой , , , , или .

33. Способ по п. 29-31, где

R₅ представляет собой , , или .

34. Способ по п. 29, где указанное соединение имеет структуру:

или ,

или его соль или сложный эфир.

35. Способ по любому из пп. 29-34, где инфекция M. tuberculosis является латентной, активной, лекарственно-устойчивой, обладающей широкой лекарственной устойчивостью или мультирезистентностью.

36. Способ по любому из пп. 29-35, где указанное количество соединения усиливает противотуберкулезное действие противотуберкулезного лекарственного средства.

37. Способ по любому из пп. 29-36, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин или их комбинацию.

38. Способ по любому из пп. 29-36, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой претоманид (PA-824), пиразинамид, этамбутол, рифабутин, канамицин, амикацин, капреомицин, стрептомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, пара-аминосалициловую кислоту, циклосерин, теризидон, тионамид, протионамид, деламанид или бедаквилин или их комбинацию.

39. Способ по любому из пп. 29-36, где противотуберкулезное лекарственное средство представляет собой изониазид, этионамид, бедаквилин или претоманид.