Структуры и механизм для дизайна высокоактивных глюкокортикоидов - RU2019111101A
Код документа: RU2019111101A
Формула
1. Соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой -О- или -S-;
R1 выбран из C1-6-алкила, циклоалкила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила или гетероциклоалкила, любой из которых является необязательно замещенным;
R2 представляет собой -L-R'-, где L представляет собой связь или -С(О)- и R' выбран из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила или гетероциклоалкила, где R' является необязательно замещенным;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-6-алкил;
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, -ОН, галогено, галогеналкила, -CN, -NO2, -С(O)(С1-6-алкила), -NHC(O)(С1-6-алкила), -OC(O)(C1-6-алкила), -С(O)NH(С1-6-алкила), -С(O)O(С1-6-алкила), -SO2(С1-6-алкила) или -SO2NH(C1-6-алкила), при этом R4 является необязательно замещенным;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галогено или С1-4-алкил; и
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6-алкил или циклоалкил, при этом C1-6-алкил или циклоалкил является необязательно замещенным.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6-алкил, при этом C1-6-алкил является необязательно замещенным 1-3 галогено.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, любой из которых является необязательно замещенным 1-3 галогено.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R1 представляет собой фторметил.
6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 представляет собой незамещенный С1-6-алкил.
7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой этил.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой изопропил.
10. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R1 представляет собой трет-бутил.
11. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный 3-7-членный циклоалкил, фенил или нафтил, любой из который является необязательно замещенным.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой -С(О)- и R' выбран из водорода, С1-6-алкила, аралкила, гетероарила или гетероаралкила, при этом R' является необязательно замещенным галогено, CN, карбоксилом или оксо.
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R' представляет собой гетероарил.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R2 представляет собой
15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой необязательно замещенный С1-6-алкил.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, любой из который является необязательно замещенным.
17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, -ОН, галогено, -CN, -NO2, -С(O)(С1-6-алкила), -NHC(O)(C1-6-алкила), -OC(O)(C1-6-алкила), -С(O)NH(1-6-алкила) или -С(O)O(С1-6-алкила), при этом алкильная группа R4 является необязательно замещенной галогено, -CN, карбоксилом или оксо.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, галогено, -CN, -NO2, -С(O)(С1-6-алкила), -С(O)NH(С1-6-алкила) или -С(O)O(С1-6-алкила), при этом алкильная группа R4 является необязательно замещенной гало, карбоксилом или оксо.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что каждый R4 независимо представляет собой водород, C1-6-алкил или галогено.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что R4 представляет собой водород.
22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 представляет собой R1 представляет собой водород, C1-6-алкил или галогеналкил.
23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что n равен 0, 1 или 2.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что n равен 0.
25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представляет собой -О-.
26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представляет собой -S-.
27. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
представляет собой связь.
28. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
отсутствует.
29. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R5 и R6, каждый, независимо представляют собой водород или галогено.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что R5 и R6, оба, представляют собой -F.
31. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение Формулы I выбрано из:
или их фармацевтически приемлемых солей.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
X представляет собой -О- или -S-;
R1 выбран из C1-6-алкила, циклоалкила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила или гетероциклоалкила, любой из которых является необязательно замещенным;
R2 представляет собой -L-R'-, где L представляет собой связь или -С(О)- и R' выбран из водорода, С1-6-алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила или гетероциклоалкила, где R' является необязательно замещенным;
R3 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-6-алкил;
каждый R4 независимо выбран из водорода, C1-6-алкила, -ОН, галогено, галогеналкила, -CN, -NO2, -С(O)(С1-6-алкила), -NHC(O)(С1-6-алкила), -ОС(O)(С1-6-алкила), -С(O)NH(С1-6-алкила), -С(O)O(С1-6-алкила), -SO2(C1-6-алкила) или -SO2NH(C1-6-алкила), при этом R4 является необязательно замещенным;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галогено или С1-4-алкил; и
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.
33. Способ модулирования активности глюкокортикоидного рецептора в биологическом образце, включающий стадию приведения в контакт глюкокортикоидного рецептора с соединением по п. 1 или фармацевтической композицией по п. 32.
34. Способ лечения или уменьшения тяжести воспалительного заболевания у пациента, включающий стадию введения пациенту эффективного количества соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 32.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что заболевание выбрано из астмы, артрита, волчанки, болезни Крона, воспалительных заболеваний кишечника, глютеновой болезни, гломерулонефрита, обыкновенных угрей и рака поджелудочной железы.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что заболевание выбрано из астмы и артрита.
