Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты - RU2018145728A

Код документа: RU2018145728A

Формула

1. Соединение, характеризующееся формулой I-a,

(SM-L-Q)_n-A¹I-a,

где:

A¹ представляет собой белок, подавляющий активность фактора некроза опухолей (TNF) альфа;

L представляет собой линкер;

Q представляет собой гетеробифункциональную группу или гетеротрифункциональную группу или

Q отсутствует;

n составляет 1-10; и

SM представляет собой одновалентный радикал на основе глюкокортикостероида.

2. Соединение, характеризующееся формулой I-b,

(SM-L-Q)_n-A²I-b,

где:

A² представляет собой белок;

L представляет собой линкер;

Q представляет собой гетеробифункциональную группу или гетеротрифункциональную группу или

Q отсутствует;

n составляет 1-10; и

SM представляет собой радикал на основе глюкокортикостероида, представленный формулой II-m или формулой II-p,

где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидрокси;

R³ выбран из группы, состоящей из -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂Cl, -SCH₂Cl, -SCH₂F, -SCH₂CF₃, гидрокси, -OCH₂CN, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -SCH₂CN,

;

R^3a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3b выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_1-4алкокси;

R^3c выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -CH₂OH и C_1-4алкокси;

R^3d и R^3e независимо выбраны из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c,R^6d и R^6e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси;

X выбран из группы, состоящей из -(CR^4aR^4b)_t-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁵-, -CH₂S-, -CH₂O-, -N(H)C(R^8a)(R^8b)-, -CR^4c=CR^4d- и -C≡C-; или

X отсутствует;

Y² выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R^7a)-; или

Y² отсутствует;

t равняется 1 или 2;

Z выбран из группы, состоящей из =CR^11a- и =N-;

каждые R^4a и R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; или

R^4a и R^4b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил;

R^4c и R^4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^9f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^11a и R^11b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси; и

представляет собой одинарную или двойную связь.

3. Соединение по п. 1 или 2, где SM представляет собой радикал на основе глюкокортикостероида, представленный формулой II-m,

II-m; при этом

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидрокси;

;

R^3a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3b выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_1-4алкокси;

R^3c выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -CH₂OH и C_1-4алкокси;

R^3d и R^3e независимо выбраны из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^6a, R^6c,R^6d и R^6e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси;

X выбран из группы, состоящей из -(CR^4aR^4b)_t-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁵-, -CH₂S-, -CH₂O-, -N(H)C(R^8a)(R^8b)-, -CR^4c=CR^4d- и -C≡C-; или

X отсутствует;

Y² выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R^7a)-; или

Y² отсутствует;

t равняется 1 или 2;

Z представляет собой =CH-;

каждые R^4a и R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; или

R^4a и R^4b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил;

R^4c и R^4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^9f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси; и

представляет собой одинарную или двойную связь.

4. Соединение по п. 2 или п. 3, где:

представляет собой двойную связь;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

R² выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

R³ выбран из группы, состоящей из -CH₂OH, -CH₂Cl, -SCH₂Cl, -SCH₂F и

;

R^3d и R^3e независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

R^6a, R^6c, R^6d и R^6e представляют собой водород; X выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -CH₂S- и -N(H)CH₂-;

Y² представляет собой -N(H)-;

Z представляет собой =CH-;

R^9f представляет собой водород; и

R^11b представляет собой водород.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где L представляет собой линкер, предусматривающий дипептид.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где Q представляет собой гетеробифункциональную группу, выбранную из группы, состоящей из:

m равняется 1, 2, 3 или 4.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где -L-Q- представляет собой:

m равняется 2 или 3; и

R^10a и R^10b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где n составляет 2-5.

9. Соединение по п. 1 или 2, где SM представляет собой одновалентный радикал на основе глюкокортикостероида, который представляет собой любое из соединений, представленных в таблице II.

10. Соединение по любому из пп. 1 или 3-8, где A¹ представляет собой (i) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с человеческим TNF-альфа, или (ii) растворимый рецептор TNF.

11. Соединение по любому из пп. 1 или 3-9, где A¹ выбран из группы, состоящей из адалимумаба, инфликсимаба, цертолизумаба пегола, афелимомаба, нерелимомаба, озорализумаба, плакулумаба и голимумаба.

12. Соединение по п. 1, которое представляет собой любое одно или несколько из соединений, представленных в таблице III, где:

n составляет 1-5;

A представляет собой A¹; и

A¹ выбран из группы, состоящей из адалимумаба, инфликсимаба, цертолизумаба пегола, афелимомаба, нерелимомаба, озорализумаба, плакулумаба и голимумаба.

13. Соединение по п. 2, которое представляет собой любое одно или несколько из соединений, представленных в таблице III, где:

n составляет 1-5;

A представляет собой A²; и

A² представляет собой антитело или белок, представляющий собой растворимый рецептор.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

где n составляет 1-5, и A представляет собой антитело, содержащее последовательности тяжелой и легкой цепей соответственно под SEQ ID NO:66 и SEQ ID NO:73.

15. Соединение по п. 14, выбранное из группы, состоящей из:

Структураn

16. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

17. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

18. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

19. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

20. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

21. Соединение по п. 15, где соединение представляет собой:

Структураn

22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Способ лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-21 или фармацевтической композиции по п. 22, где необязательно указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона у взрослых, болезнь Крона у детей, неспецифический язвенный колит, бляшковидный псориаз, гнойный гидраденит, увеит, болезнь Бехчета, спондилоартропатию или псориаз.

24. Соединение, характеризующееся формулой VII,

VII,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидрокси;

R³ выбран из группы, состоящей из -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂Cl, -SCH₂Cl, -SCH₂F, -SCH₂CF₃, -CH₂OS(=O)₂OH, гидрокси, -OCH₂CN, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -SCH₂CN,

;

R^3a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3b выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_1-4алкокси;

R^3c выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -CH₂OH, C_1-4алкокси, -CH₂(амино) и -CH₂CH₂C(=O)OR^3f;

R^3d и R^3e независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

X выбран из группы, состоящей из -(CR^4aR^4b)_t-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁵-, -CH₂S-, -CH₂O-, -N(H)C(R^8a)(R^8b)-, -CR^4c=CR^4d-, -C≡C-, -N(R⁵)C(=O)- и -OC(=O)-; или

X отсутствует;

t равняется 1 или 2;

Z выбран из группы, состоящей из =CR^11a- и =N-;

каждые R^4a и R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; или

R^4a и R^4b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил;

R^4c и R^4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, -L-H, -L-PG,

; или

R^7a и R^7b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:

; или

R^7a и R^7b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют нитрогруппу;

m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

L представляет собой линкер;

PG представляет собой защитную группу;

R^9f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^11a и R^11b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, C₁-₄галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси; и

представляет собой одинарную или двойную связь.

25. Соединение, характеризующееся формулой VII-A или формулой VII-B,

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и гидрокси;

;

R^3a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3b выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_1-4алкокси;

R^3c выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, -CH₂OH, C_1-4алкокси, -CH₂(амино) и -CH₂CH₂C(=O)OR^3f;

R^3d и R^3e независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^3f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; X выбран из группы, состоящей из -(CR^4aR^4b)_t-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁵-, -CH₂S-, -CH₂O-, -N(H)C(R^8a)(R^8b)-, -CR^4c=CR^4d-, -C≡C-, -N(R⁵)C(=O)- и -OC(=O)-; или

X отсутствует;

t равняется 1 или 2;

Z выбран из группы, состоящей из =CR^11a- и =N-;

каждые R^4a и R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; или

R^4a и R^4b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил;

R^4c и R^4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^6a, R^6b и R^6c независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4алкила, галогеналкила, циано, гидрокси, тиола, амино, алкилтио и алкокси;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^7b выбран из группы, состоящей из водорода, -L-H, -L-PG,

; или

R^7a и R^7b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:

; или

R^7a и R^7b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют нитрогруппу;

m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

L представляет собой линкер;

PG представляет собой защитную группу;

R^9f выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^8a и R^8b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

представляет собой одинарную или двойную связь.

26. Соединение по п. 24 или 25 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:

R^7b выбран из группы, состоящей из:

;

m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

каждый из R^10a и R^10b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-6алкила.

27. Соединение по п. 24 или 26 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, характеризующееся формулой VIII-a:

VIII-a.

28. Соединение по любому из пп. 24-27 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где:

представляет собой двойную связь;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

R² выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

R³ выбран из группы, состоящей из -CH₂OH, -CH₂Cl, -SCH₂Cl, -SCH₂F и

;

R^3d и R^3e независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

Z представляет собой =CH-;

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d представляют собой водород;

R^7a представляет собой водород;

X выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -CH₂S- и -N(H)CH₂-;

R^9f представляет собой водород; и

R^11b представляет собой водород.

29. Соединение по любому из пп. 24-28 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R^7b представляет собой водород.

30. Соединение по любому из пп. 24-28 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R^7b представляет собой R^7b-1.

31. Соединение по любому из пп. 24-28 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R^7b представляет собой R^7b-2, и PG представляет собой BOC.

32. Соединение по любому из пп. 24-28 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где R^7b представляет собой R^7b-3.

33. Соединение по п. 29 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой любое одно или несколько из соединений, представленных в таблице VI.

34. Соединение по п. 29 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой любое из соединений, представленных в таблице VII.

35. Соединение по п. 33 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой:

36. Соединение по п. 24 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой любое одно или несколько из соединений, представленных в таблице VIII,

где R^7b выбран из группы, состоящей из:

;

37. Соединение по п. 24 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой любое одно или несколько из соединений, представленных в таблице X.

38. Соединение по п. 37 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, которое представляет собой:

39. Способ получения соединения, характеризующегося формулой I-e,

I-e,

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, где:

A представляет собой A¹ или A²;

A¹ представляет собой белок, подавляющий активность фактора некроза опухолей (TNF) альфа;

A² представляет собой белок;

L представляет собой линкер;

R^7a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

n составляет 1-10;

m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

SM представляет собой радикал на основе глюкокортикостероида,

причем способ включает:

конъюгирование соединения, характеризующегося формулой XI,

XI,

с белком, подавляющим активность фактора некроза опухолей (TNF) альфа, или белком и

выделение соединения, характеризующегося формулой I-e, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

40. Способ по п. 38, дополнительно включающий осуществление гидролиза соединения, характеризующегося формулой I-e, с получением соединения, характеризующегося формулой I-f,

I-f,

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

Авторы

МАКФЕРСОН Майкл Дж. (US)

ХОБСОН Адриан Д. (US)

ХЕЙЗ Мартин Е. (US)

МАРВИН Кристофер С. (US)

ШМИДТ Диана (US)

ВЭЙДЖЕЛЛ Уэнди (US)

ГОЭСС Кристиан (US)

ОХ Джейсон З. (US)

ЭРНАНДЕС МЛ. Аксель (US)

РАНДОЛФ Джон Т. (US)

Заявители

ЭББВИ ИНК. (US)

СПК: A61K31/58 A61K2039/505 A61K47/68 A61K47/6803 A61K47/6845 A61K47/6849 A61K47/6889 A61P29/00 A61P37/00 A61P37/02 A61P37/06 C07J71/0031 C07K16/18 C07K16/24 C07K16/241 C07K2317/21 C07K2317/24 C07K2317/31 C07K2317/55 C07K2317/569 C07K2317/73 C07K2317/92 C07K2318/20 C07K2319/30

Публикация: 2020-07-10

Дата подачи заявки: 2017-06-01

Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты - RU2018145728A

Формула

Авторы

Заявители

Комментарии