Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая никотин, для введения в полость рта - RU2004119434A

Реферат

1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая никотин в любой форме, отличающаяся тем, что она предназначена для введения в полость рта и тем, что она подщелочена путем буферизации и/или регулирования рН.

2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для введения в полость рта путем распыления, закапывания или закапывания с использованием пипетки, предпочтительно путем распыления, наиболее предпочтительно путем распыления под язык.

3. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.1 или 2, отличающаяся тем, что она подщелочена путем буферизации и/или регулирования рН таким образом, чтобы при введении субъекту рН жидкости в полости рта субъекта кратковременно повышался примерно от 0,3 до примерно 4 единиц рН.

4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она подщелочена путем буферизации и/или регулирования рН таким образом, чтобы при введении субъекту рН жидкости в полости рта субъекта кратковременно повышался на от примерно 0,5 до примерно 2,5 единиц рН.

5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она подщелочена путем буферизации и/или регулирования рН с использованием одного или более буферных агентов, выбираемых из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сексвикарбонат; глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония, и их смесей; и/или при помощи применения агентов регулирования рН, таких как агенты, выбираемые из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и оксида кальция; и/или при помощи применения форм никотина, по меньшей мере, частично регулирующих рН.

6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, соли никотина или производного никотина; и их смесей.

7. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, где никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из соединения включения никотина или никотина в любой нековалентной форме связывания; и их смесей.

8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, где соединение включения никотина представляет собой комплекс циклодекстрина, такой как комплекс Я-циклодекстрина.

9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.6, где соль никотина представляет собой соль, образованную в виде тартрата, кислого тартрата, цитрата или малата.

10. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, где количество никотина в любой форме, доставляемое при каждом введении, составляет примерно 0,05-10 мг, в расчете на никотин в форме свободного основания.

11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.10, где количество никотина в любой форме, доставляемое при каждом введении, составляет примерно 0,25-6 мг в расчете на никотин в форме свободного основания.

12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.11, где количество никотина в любой форме, доставляемое при каждом введении, составляет примерно 0,5-4 мг в расчете на никотин в форме свободного основания.

13. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, где жидкая фаза содержит воду.

14. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, где жидкая фаза содержит спирт, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, или их смеси.

15. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, где жидкая фаза содержит один или более липидов.

16. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, где жидкая фаза содержит воду и/или спирт, такой как этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, и/или один или более липидов или их смеси.

17. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, отличающаяся тем, что она, кроме того, включает одно или более вкусовых и/или ароматизирующих средств, таких как средства, выбираемые из группы, состоящей из эфирных масел, полученных путем дистилляции, экстракции растворителем или холодным отжимом свежих или высушенных цветов, бутонов, листьев, стеблей, плодов, семян, кожуры, коры или корней, например, масло мяты перечной, мяты курчавой, эвкалипта, зимолюбки, найоли, гвоздики, кардамона, корицы, горького миндаля, кориандра, тмина, имбиря, можжевельника, апельсина, померанца, лимона, грейпфрута, мандарина, бергамота, тимьяна, фенхеля и розмарина; натуральных вкусовых или ароматизирующих средств, включающих разведенные растворы эфирных масел или концентраты вкусовых компонентов природного происхождения из, например, фруктов, ягод, орехов, специй, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириски, меда, вина, спиртных напитков и безалкогольных напитков; синтетических вкусовых и ароматизирующих средств, состоящих из смесей химических веществ, включающих углеводороды, спирты, альдегиды, сложные эфиры, кетоны, простые эфиры и оксиды, смешанные для получения натурального вкуса, например, фруктов, ягод, орехов, специй, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириски, меда, вина, спиртных напитков и безалкогольных напитков и их смесей.

18. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, отличающаяся тем, что она, кроме того, включает одну или более стабилизирующих добавок, таких как добавки, выбираемые из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, т.е. токоферолы, витамин С, т.е. аскорбиновая кислота и ее соли, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; и консервантов, включая парабены, хлорид бензалкония, хлорбутанол, бензиловый спирт, бета-фенилэтиловый спирт, хлорид цетилпиридиния; и хелатирующих агентов, таких как ЭДТА; и галатов, таких как пропилгалат.

19. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, отличающаяся тем, что она, кроме того, включает одну или более добавок, выбираемых из группы, состоящей из: загустителей, таких как натуральные, полусинтетические или синтетические полимеры, например, крахмал и производные крахмала, целлюлоза и производные целлюлозы, полиэтиленгликоли и их производные, полиакрилаты и поливиниловые сложные и простые эфиры; усилителей, таких как азон; витаминов, таких как витамины С и Е; минералов, таких как фториды, особенно фторид натрия, монофторфосфат натрия и фторид олова; веществ против запаха, таких как цинк и циклодекстрины; газов-вытеснителей, таких как 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134a), необязательно сжиженный, и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227), необязательно сжиженный; подсластителей, включая один или более синтетических подслащивающих средств и/или природных сахаров, таких как подсластители, выбираемые из групп, состоящих из искусственных подсластителей, например, сахарина и его натриевой и кальциевой солей, аспартама, ацесульфама и его калиевой соли, тауматина и глицирризина; многоатомных спиртов, таких как сорбит, ксилит, маннит и глицерин; моносахаридов, включая глюкозу (также называемую декстрозой), фруктозу (также называемую левулозой) и галактозу; дисахаридов, включая сахарозу, лактозу (также называемую молочным сахаром) и мальтозу (также называемую солодовым сахаром); смесей сахаров, включая жидкий сироп глюкозы, например, гидролизаты крахмала, содержащие смесь главным образом декстрозы, мальтозы, декстринов и воды, сироп инвертного сахара, например, сахароза, инвертированный инвертазой, содержащий смесь декстрозы, левулозы и воды; сиропы с высоким содержанием сахара, такие как экстракты патоки, меда и солода; и их смесей.

20. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, отличающаяся тем, что одно или более соединений жидкой фармацевтической композиции являются растворенными в одном или более поверхностно-активных веществах и/или эмульгаторах, таких как неионные, катионные, анионные или цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, включая амфифильные блок-сополимеры, или их смеси.

21. Жидкая фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что одно или более соединений жидкой фармацевтической композиции являются растворенными в одном или более поверхностно-активных веществах, выбираемых из неионных поверхностно-активных веществ, включая полоксамеры, например, поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) блок-сополимеры, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана полиоксиэтилена, моно- и диглицериды и их сложные эфиры, стеараты полиоксиэтилена, полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот (включая полиглицеринполирицинолеиновую кислоту (ПГПР)) и сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, катионные поверхностно-активные вещества, включая вторичные, третичные и четвертичные соединения аммония и катионные фосфолипиды, анионные поверхностно-активные вещества, включая соли жирных кислот, лактилаты, особенно, стеароиллактилат натрия и/или кальция, алкилсульфаты, алкилсульфонаты, латанол и анионные фосфолипиды, такие как фосфатидилсерин, цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, включая цвиттер-ионные фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, или их смеси, причем предпочтительно поверхностно-активные вещества или их смеси являются неионными.

22. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 21, отличающаяся тем, что она содержит основание никотина, кислый карбонат натрия в качестве буферного агента, воду, действующую как растворитель, этанол, действующий как со-растворитель, полоксамер, действующий как поверхностно-активное вещество, ЭДТА, действующий как хелатирующий агент, ацесульфам К, действующий как подсластитель, необязательно один или более консервантов, и, необязательно, один или более вкусовых или ароматизирующих агентов.

23. Способ доставки никотина в любой форме субъекту, включающий стадии

а) введение субъекту жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-22 в полость рта субъекта, и

b) предоставление возможности никотину в любой форме в жидкой фармацевтической композиции всасываться в системное кровообращение субъекта, главным образом путем буккального всасывания никотина.

24. Способ по пп.23, где всасывание указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-30 мин.

25. Способ по п.24, где всасывание указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-20 мин.

26. Способ по п.24, где всасывание указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-15 мин.

27. Способ получения уменьшения позыва к курению или другому использованию веществ, содержащих табак, и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, включающий стадии

а) замена, по меньшей мере, частично, вещества, содержащего табак, жидкой фармацевтической композицией по любому из пп.1-22,

b) введение субъекту жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-22 в полость рта субъекта, и

с) предоставление возможности никотину в любой форме в жидкой фармацевтической композиции всасываться в системное кровообращение субъекта, главным образом путем буккального всасывания никотина.

28. Способ по п.27, где абсорбция указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-30 мин.

29. Способ по п.28, где абсорбция указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-20 мин.

30. Способ по п.28, где абсорбция указанного никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-15 мин.

31. Способ по любому из пп.27-30, где введение субъекту жидкой фармацевтической композиции осуществляют путем распыления, закапывания или закапывания с использованием пипетки, предпочтительно путем распыления, наиболее предпочтительно, путем распыления под язык.

32. Способ получения уменьшения позыва к курению или другому использованию вещества, содержащего табак, и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, где способ по пп.27-31 применяют в комбинации с одним или более другими способами получения уменьшения позыва к курению или другому использованию вещества, содержащего табак, и/или обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения.

33. Способ по п.32, где один или более других способов выбирают из группы, состоящей из введения посредством жевательных резинок, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляторов, лепешек, таблеток и парентеральных средств или способов, подкожных средств или способов, внутривенных средств или способов, ректальных средств или способов, вагинальных средств или способов и средств или способов введения через слизистую оболочку; или использования табака.

34. Способ по п.33, где один или более других способов включает введение никотина.

35. Система для доставки никотина в любой форме субъекту, включающая жидкую фармацевтическую композицию по любому из пп.1-22 и, по меньшей мере, одно другое средство для доставки никотина в любой форме субъекту.

36. Система для получения уменьшения позыва к курению или использованию табака и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, включающая жидкую фармацевтическую композицию по любому из пп.1-22 и, по меньшей мере, одно другое средство для получения уменьшения позыва к курению или использованию табака.

37. Система по любому из пп.35-36, где, по меньшей мере, одно другое средство выбирают из группы, состоящей из введения посредством жевательных резинок, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляторов, лепешек, таблеток и парентеральных средств или способов, подкожных средств или способов, внутривенных средств или способов, ректальных средств или способов, вагинальных средств или способов и средств или способов введения через слизистую оболочку; или использования табака.

38. Система по п.37, где, по меньшей мере, другое средство включает введение никотина.

39. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-22 для получения быстрого и/или полного уменьшения позыва к курению или использованию табака и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения.

40. Применение по п.39, где уменьшение позыва к курению или использованию табака осуществляется путем достижения t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-30 мин.

41. Применение по п.40, где уменьшение позыва к курению или использованию табака осуществляется путем достижения t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-20 мин.

42. Применение по п.40, где уменьшение позыва к курению или использованию табака осуществляется путем достижения t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-15 мин.

43. Применение по любому из пп.39-42, где доставка никотина в любой форме приводит к t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-30 мин, предпочтительно, через примерно 3-20 мин и наиболее предпочтительно через примерно 3-15 мин.

44. Способ получения жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-22, включающий стадии:

а) получение первой смеси, содержащий первый растворитель, по меньшей мере, один буферный агент и/или другие средства регулирования рН и, необязательно, никотин в любой форме,

b) необязательно добавление первых компонентов к указанной первой смеси, причем указанные первые компоненты необязательно являются первоначально растворенными,

с) необязательно получение одной или более второй(ых) смеси(ей), содержащих один или более вторых растворителей и вторых компонентов, которые могут содержать никотин в любой форме,

d) необязательно смешивание первой смеси и необязательной одной или более второй(ых) смеси(ей) до окончательной смеси, необязательно при добавлении одного или более дополнительного(ых) растворителя(ей) и, необязательно, при добавлении никотина в любой форме,

е) необязательно регулирование рН окончательной смеси.

45. Способ по п.44, где смешивание проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 95°С.

46. Способ по любому из пп.44 и 45, где никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, соли никотина, производного никотина, такого как соединение включения никотина или никотина в любой нековалентной форме связывания; и их смесей.

47. Способ по любому из пп.44 и 45, где буферизацию и/или регулирование рН получают путем использования одного или более буферных агентов, выбираемых из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сексвикарбонат; глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония и их смесей; и/или путем применения агентов регулирования рН, таких как агенты, выбираемые из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция и оксида кальция; и/или путем применения форм никотина, по меньшей мере, частично регулирующих рН.

48. Способ по любому из пп.44 и 45, где первый растворитель и необязательные один или более второй(ые) растворитель(и) выбирают из воды и/или спирта, такого как этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, и/или одного или более липидов и их смесей.

49. Способ по любому из пп.44 и 45, где необязательные первые и вторые компоненты выбирают из одного или более вкусовых и/или ароматизирующих средств, таких как средства, выбираемые из группы, состоящей из эфирных масел, полученных путем дистилляции, экстракции растворителем или холодным отжимом свежих или высушенных цветов, бутонов, листьев, стеблей, плодов, семян, кожуры, коры или корней, например, масло мяты перечной, мяты курчавой, эвкалипта, зимолюбки, найоли, гвоздики, кардамона, корицы, горького миндаля, кориандра, тмина, имбиря, можжевельника, апельсина, померанца, лимона, грейпфрута, мандарина, бергамота, тимьяна, фенхеля и розмарина; натуральных вкусовых и ароматизирующих средств, включая разведенные растворы эфирных масел или концентраты вкусовых компонентов природного происхождения из, например, фруктов, ягод, орехов, специй, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириски, меда, вина, спиртных напитков и безалкогольных напитков; синтетических вкусовых и ароматизирующих средств, состоящих из смесей химических веществ, включающих углеводороды, спирты, альдегиды, сложные эфиры, кетоны, простые эфиры и оксиды, смешанные для получения натурального вкуса, например, фруктов, ягод, орехов, специй, мяты, табака, какао, кофе, чая, ванили, лакрицы, карамели, ириски, меда, вина, спиртных напитков и безалкогольных напитков; и их смесей; одной или более стабилизирующих добавок, таких как добавки, выбираемые из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, т.е. токоферолы, витамин С, т.е. аскорбиновая кислота и ее соли, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; и консервантов, включая парабены, хлорид бензалкония, хлорбутанол, бензиловый спирт, бета-фенилэтиловый спирт, хлорид цетилпиридиния; и хелатирующих агентов, такие как ЭДТА; и галатов, таких как пропилгалат; одной или более добавок, выбранных из группы, состоящей из: загустителей, таких как натуральные, полусинтетические или синтетические полимеры, например, крахмал и производные крахмала, целлюлоза и производные целлюлозы, полиэтиленгликоли и их производные, полиакрилаты и поливиниловые сложные и простые эфиры; усилителей, таких как азон; витаминов, таких как витамины С и Е; минералов, таких как фториды, особенно фторид натрия, монофторфосфат натрия и фторид олова; веществ против запаха, таких как цинк и циклодекстрины; газов-вытеснителей, таких как 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC-134a), необязательно сжиженный, и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFC-227), необязательно сжиженный; подсластителей, включая один или более синтетических подслащивающих средств и/или природных сахаров, таких как подсластители, выбираемые из групп, состоящих из искусственных подсластителей, например, сахарина и его натриевой и кальциевой солей, аспартама, ацесульфама и его калиевой соли, тауматина и глицирризина; многоатомных спиртов, таких как сорбит, ксилит, маннит и глицерин; моносахаридов, включая глюкозу (также называемую декстрозой), фруктозу (также называемую левулозой) и галактозу; дисахаридов, включая сахарозу, лактозу (также называемую молочным сахаром) и мальтозу (также называемую солодовым сахаром); смесей сахаров, включая жидкий сироп глюкозы, например, гидролизаты крахмала, содержащие смесь главным образом декстрозы, мальтозы, декстринов и воды, сироп инвертного сахара, например, сахароза, инвертированный инвертазой, содержащий смесь декстрозы, левулозы и воды; сиропы с высоким содержанием сахара, такие как экстракты патоки, меда и солода; и их смесей.

50. Способ по любому из пп.44 и 45, где первые и/или вторые компоненты являются растворенными в одном или более поверхностно-активных вешествах и/или эмульгаторах, таких как неионные, катионные, анионные или цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, включая амфифильные блок-сополимеры или их смеси, где предпочтительно одно или более поверхностно-активное вещество выбирают из неионных поверхностно-активных веществ, включая полоксамеры, например, поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) блок-сополимеры, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана полиоксиэтилена, моно- и диглицериды и их сложные эфиры, стеараты полиоксиэтилена, полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот (включая полиглицеринполирицинолеиновую кислоту (ПГПР)) и сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, катионных поверхностно-активных веществ, включая вторичные, третичные и четвертичные соединения аммония и катионные фосфолипиды, анионных поверхностно-активных веществ, включая соли жирных кислот, лактилаты, особенно, стеароиллактилат натрия и/или кальция, алкилсульфаты, алкилсульфонаты, латанол и анионные фосфолипиды, такие как фосфатидилсерин, цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ, включая цвиттер-ионные фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, или их смесей, причем наиболее предпочтительно поверхностно-активные вещества или их смеси являются неионными.

51. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22 для использования в терапии.

52. Жидкая фармацевтическая композиция по п.51, где терапия представляет собой лечение заболевания, выбираемого из группы, состоящей из пристрастия к табаку или никотину, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита; и регулирования веса.

53. Применение никотина в любой форме для получения жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из пристрастия к табаку или никотину, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита; и регулирования веса.