Производные бетулина для предупреждения или лечения вич-инфекций - RU2018105343A

1. Соединение, имеющее структуру формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L₁ и L₂ оба представляют собой (-СН₂-);

W представляет собой О;

R¹ представляет собой -Н;

R² выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_rNR⁷R⁸ и -C(O)R⁵;

R³ выбран из группы, состоящей из где:

X представляет собой фенил,

Z выбран из группы, состоящей из циклопропила и циклобутила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_rNR⁷R⁸ и -(CH₂)_rOR⁷;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, где R⁷ и R⁸вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидиновое кольцо или 2-пирролидоновое кольцо;

R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из хлора, брома и фтора;

V выбран из группы, состоящей из -(С₄-С₈)циклоалкенила, где:

V может быть замещен А², где:

А² выбран из группы, состоящей из -Н или -СН₂ОН и -СН₂СН₂ОН;

А представляет собой -СООН;

выбран из группы, состоящей из следующих структур:

m равно 0, 1 или 2; и

p равно 0, 1 или 2;

r равно 1, 2 или 3.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбранное(ая) из группы, состоящей из следующего: пример (1) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (2) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(диметиламино)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (3) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (4) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11a,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (5) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-(диметиламино)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (6) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13a-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (7) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (8) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-хлорбензил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, пример (9) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-хлорбензил)(2-(диметиламино)этил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты дигидрохлорид, пример (10) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-((циклопропилметил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

4. Композиция по п. 3, где соединение присутствует в аморфной форме.

5. Композиция по п. 3 в форме таблетки.

6. Композиция по п. 3, где соединение присутствует в виде высушенной распылением дисперсии.

7. Способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающий введение этому субъекту фармацевтической композиции по п. 3.

9. Способ предупреждения ВИЧ-инфекции у субъекта, имеющего риск развития ВИЧ-инфекции, включающий введение этому субъекту соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ предупреждения ВИЧ-инфекции у субъекта, имеющего риск развития ВИЧ-инфекции, включающий введение этому субъекту фармацевтической композиции по п. 3.

11. Способ по любому из пп. 7-10, дополнительно включающий введение одного или более чем одного дополнительного агента, активного против ВИЧ.

12. Способ по любому из пп. 7-10, где указанный один или более чем один дополнительный агент, активный против ВИЧ, выбран из группы, состоящей из зидовудина, диданозина, ламивудина, залцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовира дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренза, ловирида, иммунокала, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, ТМС-278, ТМС-125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, Т-20, Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 и BMS-626529, 5-Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch-C), Sch-D, ТАК779, маравирока, ТАК.449, диданозина, тенофовира, лопинавира и дарунавира.

13. Способ по любому из пп. 7-10, дополнительно включающий введение одного или более чем одного дополнительного агента, полезного в качестве фармакологического усилителя.

14. Способ по любому из пп. 7-10, где указанный один или более чем один дополнительный агент в качестве фармакологического усилителя выбран из группы, состоящей из ритонавира и кобицистата.

15. Применение соединения или соли по п. 1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении ВИЧ-инфекции у человека.