Производные бетулина для предупреждения или лечения вич-инфекций - RU2018105352A

1. Соединение, имеющее структуру формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

L₁ и L₂ оба представляют собой (-СН₂-);

W представляет собой О;

R¹ представляет собой -Н;

R² выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_rNR⁷R⁸ и -C(O)R⁵;

R³ выбран из группы, состоящей из и , где:

X представляет собой фенил,

Z выбран из группы, состоящей из циклопропила и циклобутила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_rNR⁷R⁸ и -(СН₂)_rOR⁷;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, где R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидиновое кольцо или 2-пирролидоновое кольцо;

R¹¹ и R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из хлора, брома и фтора;

V выбран из группы, состоящей из фенила, тиофена, пиридила и пиримидина, где:

V может быть замещен А², где:

А² выбран из группы, состоящей из -Н, и -F;

А выбран из группы, состоящей из -СООН;

m равно 0, 1 или 2;

р равно 0, 1 или 2; и

r равно 1, 2 или 3.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное(ая) из группы, состоящей из следующего: пример (1) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(диметиламино)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (2) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (3) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (4) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (5) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (6) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-(диметиламино)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (7) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклобутилметил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (8) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(диметиламино)этил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты дигидрохлорид, пример (9) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((циклопропилметил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (10) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-((циклопропилметил)(2-(диметиламино)этил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11a,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (11) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклопропилметил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (12) 2-(4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты гидрохлорид, пример (13) 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-((R)-2-(N-(4-хлорбензил)-2-метоксиацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота, пример (14) 2-(4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(циклопропилметил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамидо)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты гидрохлорид, пример (15) 4-((3aR5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-хлорбензил)(2-(диметиламино)этил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты гидрохлорид, пример (16) 2-(4-((3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aS)-3а-(N-2-((4-хлорбензил)(2-(диметиламино)этил)амино)-1-гидроксиэтил)-1-изопропил-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2-оксо-3,3а,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а-гексадекагидро-2Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)уксусной кислоты гидрохлорид.

3. Соединение по п. 1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль является солью основания.

4. Соединение по п. 1 или 2, где фармацевтически приемлемая соль является лизиновой солью.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

6. Способ лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение одного или более чем одного дополнительного агента, активного против ВИЧ.

8. Способ по п. 7, где указанный один или более чем один дополнительный агент, активный против ВИЧ, выбран из группы, состоящей из зидовудина, диданозина, ламивудина, залцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовира дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренза, ловирида, иммунокала, олтипраза, капразирина, лерсивирина, GSK2248761, ТМС-278, ТМС-125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, Т-20, Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 и BMS-626529, 5-Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch-C), Sch-D, ТАK779, маравирока, ТАK449, диданозина, тенофовира, лопинавира и дарунавира.

9. Способ по п. 6, дополнительно включающий введение одного или более чем одного дополнительного агента, полезного в качестве фармакологического усилителя.

10. Способ по п. 9, где указанный один или более чем один дополнительный агент в качестве фармакологического усилителя выбран из группы, состоящей из ритонавира и кобицистата.

11. Применение соединения или соли по п. 1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении ВИЧ-инфекции у человека.

12. Применение соединения или соли по п. 1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии.

13. Способ по любому из пп. 6-10, где субъектом является человек.