Фармацевтический состав - RU2019139286A

1. Пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая:

(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона; и

(ii) активный фармацевтический ингредиент (АФИ), который представляет собой антагонист опиоидного рецептора, обратный агонист опиоидного рецептора или их пролекарство;

при этом альгинатная соль одновалентного катиона (а) содержит от 25 до 35 масс. % p-D-маннуроната и/или от 65 до 75 масс. % α-L-гулуроната, и (b) имеет среднюю молекулярную массу от 30000 г/моль до 90000 г/моль.

2. Пленка по п. 1, где АФИ выбран из налоксона, 3-О-ацильного производного налоксона, 3-О-сложноэфирного производного налоксона, 3-О-карбамильного производного налоксона или их фармацевтически приемлемой соли.

3. Пленка по п. 1 или 2, где АФИ представляет собой налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Пленка по любому из пп. 1-3, где АФИ представляет собой свободноосновную форму налоксона.

5. Пленка по любому из пп. 1-3, где АФИ представляет собой (-)-налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Пленка по п. 5, где АФИ представляет собой (-)-налоксон, свободноосновную форму (-)-налоксона, гидрохлорид (-)-налоксона, дигидрат гидрохлорида (-)-налоксона или их комбинации.

7. Пленка по любому из пп. 1-6, где указанная пленка помимо АФИ содержит опиоид или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Пленка по п. 7, где опиоид выбран из группы, сосотоящей из морфина, диморфина, фентанила, трамадола, 2,4-динитрофенилморфина, 6-MDDM (6-метилендигидродезоксиморфин), хлорналтрексамина, дезоморфина, дигидроморфина, гидроморфинола, метилдезорфина, N-фенетилнорморфина, RAM-378 (7,8-дигидро-14-гидрокси-N-фенетилнорморфин), ацетилпропионилморфина, дигидрогероина, дибензоилморфина, дипропаноилморфина, героина, никоморфина, кодеина, 6-МАС (6-моноацетилкодеин), бензилморфина, метилбромида кодеина, дигидрогетерокодеина, этилморфина, гетерокодеина, фолкодина, мирофина, 14-циннамоилоксикодеинона, 14-этоксоксиметопона, 14-метоксиметопона, РРОМ (14-фенилпропоксиметопон), 7-спироинданилоксиморфона, ацетилморфона, кодеинона, конорфона, кодоксима, тебакона, гидрокодона, гидроморфона, метопона, морфинона, N-фенетил-14-этоксиметопона, оксикодона, оксиморфона, пентаморфона, семорфона, хлорморфида, 14-гидроксидигидрокодеина, ацетилдигидрокодеина, дигидрокодеина, налбуфина, никокодеина, никодикодеина, оксиморфазона, 1-йодоморфина, M6G (морфин-6-глюкуронид), 6-МАМ (6-моноацетилморфин), норкодеина, норморфина, морфин-N-оксида, циклорфана, DXA (декстраллорфан), леворфанола, левофенацилморфана, левометорфана, норлеворфанола, оксилорфана, феноморфана, фуретилнорлеворфанола, ксорфанола, буторфанола, ципродима, дротебанола, 7-РЕТ, ацеторфина, BU-48, бупренорфина, ципренорфина, дигидроэторфина, эторфина, норбупренорфина и их комбинаций, и предпочтительно, где опиоид представляет собой бупренорфин.

9. Пленка по любому из пп. 1-8, где альгинатная соль одновалентного катиона выбрана из группы, состоящей из альгината натрия, альгината калия и альгината аммония.

10. Пленка по любому из пп. 1-9, где альгинатная соль одновалентного катиона представляет собой альгинат натрия.

11. Пленка по любому из пп. 1-10, где указанная пленка содержит от 25 до 99 масс. % альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0 до 20 масс. % воды и от 0,001 до 75 масс. % АФИ.

12. Пленка по любому из пп. 1-11, где указанная пленка содержит от 29 до 93 масс. % альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 5 до 15 масс. % воды и от 0,15 до 50 масс. % АФИ.

13. Пленка по любому из пп. 1-12, где указанная пленка дополнительно содержит:

по меньшей мере один пластификатор, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина и их комбинации, предпочтительно и сорбита, и глицерина; и

подщелачивающий агент, который представляет собой водный гидроксид натрия или подкисляющий агент, который представляет собой фосфорную кислоту.

14. Пленка по любому из пп. 1-13, где указанная пленка дополнительно содержит:

усилитель проницаемости, выбранный из группы, состоящей из ЭДТК, олеиновой кислоты и их комбинаций;

факультативно, буферизующий компонент, который представляет собой лимонную кислоту или дигидрофосфат натрия;

факультативно, самонаноэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SNEDDS); и

факультативно, хелатирующий агент.

15. Пленка по любому из пп. 1-12, где указанная пленка дополнительно содержит:

по меньшей мере один пластификатор, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина, ксилита и их комбинации, предпочтительно всего из сорбита, глицерина и ксилита;

антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, бисульфита натрия, метабисульфита натрия и бутилгидрокситолуола;

хелатирующий агент, выбранный из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), этиленгликоль-бис(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (ЭГТК), 1,2-бис(орто-аминофенокси)этан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (БАФТК), лимонной кислоты, фосфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, гистидина и малата;

подкисляющий агент; и

факультативно, диоксид титана.

16. Пленка по любому из пп. 11-15, где указанная пленка дополнительно содержит от 0 до 40 масс. % сорбита и от 0 до 40 масс. % глицерина.

17. Пленка по любому из пп. 1-16 для применения при лечении пациента, являющегося человеком.

18. Пленка по любому из пп. 1-16 для применения при лечении последствий острой передозировки опиоидами или для применения при снижении риска злоупотребления опиоидами у пациента, являющегося человеком.

19. Пленка для применения по п. 17 или 18, где пациент, являющийся человеком, имеет опиоидную зависимость.

20. Способ лечения состояния у пациента, являющегося человеком, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по любому из пп. 1-16 пациенту, являющемуся человеком, как определено в пп. 17-19, для лечения состояния или заболевания, как определено в п. 18.

21. Применение пленки по любому из пп. 1-16 для производства лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, как определено в п. 18, у пациента, являющегося человеком, как определено в любом из пп. 17-19.

22. Пленка для применения по любому из пп. 17-19, способ по п. 20 или применение по п. 21, где указанную пленку вводят в полость рта пациента, являющегося человеком.

23. Способ получения пленки по любому из пп. 1-16, включающий следующие стадии:

(A) либо стадии, на которых

(a) факультативно вмешивают один или более консервантов в воду;

(b) или: (i) вмешивают АФИ в соответствии с любым из пп. 1-16 и, факультативно, по меньшей мере один буферизующий компонент в воду или в раствор, полученный на стадии (а), и затем доводят рН результирующего раствора до требуемого уровня путем добавления подходящей кислоты или основания, как правило, разбавленной водной кислоты или щелочи, и предпочтительно доводят рН раствора до значения от 3,0 до 12,0; или

(ii) доводят рН воды или раствора, полученного на стадии (а), до требуемого уровня путем добавления подходящей кислоты или основания, как правило, разбавленной водной кислоты или щелочи, и предпочтительно доводят рН до значения от 3,0 до 12,0 и затем вмешивают АФИ в соответствии с любым из пп. 1-16 и, факультативно, по меньшей мере один буферизующий компонент в раствор с отрегулированным рН;

(c) факультативно, при дальнейшем перемешивании дополнительно добавляют воду и/или один или более пластификаторов;

(d) добавляют альгинатную соль одновалентного катиона при подходящих условиях для того, чтобы в результате образовалась вязкая литьевая масса;

или в альтернативном варианте следующие стадии:

(i) вмешивают один или более эксципиентов и один или более консервантов в кислый водный раствор;

(ii) отдельно растворяют АФИ в воде;

(iii) смешивают раствор, полученный на стадии (i), с альгинатной солью одновалентного катиона;

(iv) добавляют раствор, полученный на стадии (и), к раствору, полученному на стадии (iii), при подходящих условиях, чтобы в результате образовалась вязкая литьевая масса;

(v) факультативно, добавляют к литьевой массе хелатирующий агент;

(B) факультативно оставляют указанную литьевую массу для деаэрации;

(C) выливают литьевую массу на поверхность и распределяют литьевую массу по поверхности до требуемой толщины;

(D) сушат отлитый слой, как правило при температуре от 40 до 70°С до тех пор, пока содержание остаточной воды в пленке не составит от 5 до 15 масс. % и не образуется твердая пленка; и

(E) факультативно, разрезают твердую пленку на кусочки требуемого размера, дополнительно факультативно помещают данные кусочки в пакеты, при этом, предпочтительно, пакеты изготовлены из алюминия с ПЭТ-обшивкой, герметизируют пакеты и, дополнительно, факультативно, маркируют их.

24. Способ по п. 23, где факультативная стадия (А)(а) пропущена, и при этом стадия (А)(b) состоит из вмешивания налоксона или его фармацевтически приемлемой соли и, факультативно по меньшей мере одного буферизующего компонента в воду и последующего доведения рН раствора до желательного уровня путем добавления подходящей кислоты или щелочи, как правило, разбавленной водной кислоты или щелочи, и предпочтительно доведения рН раствора до значения от 3 до 12.

25. Способ по п. 23, где стадия (А)(а) состоит из вмешивания одного или более консервантов в воду, и где стадия (А)(b) состоит из доведения рН раствора до требуемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, как правило разбавленной водной кислоты или щелочи, и предпочтительно доведения рН до значения от 3,0 до 12,0, а затем вмешивания налоксона или его фармацевтически приемлемой соли и, факультативно, по меньшей мере одного буферизующего компонента в раствор с отрегулированным рН.

26. Способ по любому из пп. 23-25, в котором после того, как вязкую литьевую массу вылили на поверхность, данную вязкую льтьевую массу сначала распределяют до толщины около 2 мм с помощью аппликатора с высотой просвета около 2 мм и затем распределяют до толщины около 1 мм с помощью аппликатора с высотой просвета около 1 мм.