Аналоги целастрола - RU2018118633A

1. Соединение формулы (I):

где пунктирные линии между C₁ и C₂, C₂ и R₃, C₃ и R₄, C₅ и C₆, C₅ и C₇, C₁ и C₆ и C₃ и C₄ показывают, что может присутствовать одинарная или двойная связь, как позволяет валентность;

R₁ является -CN, -COOH, -COOCH₂CH₃, -CONHR₅, -CONR₅R₅,-COOR₅, -COOCH_3,-CH₂NR₅R₅, -CH₂OCONR₅R₅, -CH₂NR₅COOR₅, -CH₂R₅,-CH₂NR₅CONR₅R₅, -CH₂OH, -CH₂OR₅, алкилсульфатом, алкилсульфонатом, алкилфосфатом, -CH₂OSO₃R₅, -CH₂OSO₂R₅, -CH₂OPO₃R₅R₅, -CH₂OPO₃HR_5,-CH₂OPO₃H_2, -C(=NR₅)NR₅R₅, -NR₅C(=NR₅)NR₅R₅, -CONH₂, -CH₂CONR₅R₅, -SR₅, -SO₃R₅, -SO₂R₅,-CH₂NHCOR₅, -CH₂NHCNR₅NR₅R₅, -CH₂COSR₅, CH₂NR₅COR₅, -CH₂NR₅CNR₅NR₅R₅, -CH₂NR₅COSR₅, -CH₂NHSO₂R₅, -CH₂N R₅SO₂R₅, -CHNR₅, -CHNOR₅, -H, -NH₂, -NHR₅, -NR₅R₅, -OH, -OR₅, фосфатом, -OPO₃R₅R₅, -OPO₃HR_5, -OPO₃H₂, -NCO, -NCS, -N₃, - R₅, -C≡CR₅, -(CH=CH)R₅, -SH, -SR₅, -SO₂H, -SO₃H, -SO₂NR₅R₅, -SO₃R₅, -NHCOR₅, -NHCNR₅NR₅R₅, -NHCOSR₅, вторичным амидом, третичным амидом, -NR₅COR₅, -NR₅C(=NH)NR₅R₅, -NR₅COSR₅, -NHC(=NR₅)R₅, -NR₅C(=NR₅)R₅, -NHSO₂(NH₂), -NHSO₂R₅, -NR₅SO₂R₅, -NR₅SO₂NR₅R₅, -OCOR₅, -OCONR₅R₅, -O(C=O)OR₅, -SCOR₅, -O(C=NH)NR₅R₅, -OCSNHR₅, -OS(=O₂)R₅, -OS(=O₂)NR₅R₅, -SCONR₅R₅, -CH₂-арилом, -CH₂-гетероарилом,

R₂ является -H, -CH₃, -SCH(CH₃)₂, -SC(=O)CH₃, -SC(=O)R₅, -SCH₂CH₂OCOCH_3, -SR₅, -SOR₅, -SOOR₅, -SCONR₅R₅,

R₃ является -OCOCH₃, -OCOOCH₂CH₃, -OR₇, -R₇ или -NR₅R₅, если двойная связь присутствует между C₁ и C₂, C₃ и C₄ и C₅ и C₆

R₄ является -OCOCH₃, -OCOOCH₂CH₃, -OR₇, -R₇ или -NR₅R₅, если двойная связь присутствует между C₁ и C₂, C₃ и C₄, и C₅ и C₆;

R₃ является O, если R₄ является O и двойная связь присутствует между C₂ и R₃ и C₃ и R₄;

R₄ является -OCH_3, -OP(=O)(OCH₃)₂, -OH, -OCOOCH₂CH₃, -OCONHCH₂CH₃, -OCOOCH(CH₃)₂, -OR₇, -R₇ или -NR₅R₅, если R₃ является O и двойная связь присутствует между C₂ и R₃; R₃ и R₄ также могут быть объединены с образованием гетероциклического или карбоциклического кольца;

R₅ независимо выбирают в каждом случае из водорода, алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, алкиларила, алкенила, алкинила, арила, амина или гетероарила, необязательно замещенных заместителями, индивидуально выбранными из алкила, алкокси, циклоалкила, простого эфира, амина, необязательно замещенного одним или более алкилом, галогена, гидроксила, простого эфира, циано, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, циклоалкиламида, сахара, гетероариламида, необязательно замещенного алкилом и/или алкокси, мочевины, карбамата, тиоэфира, сульфата, сульфонила, сульфоновой кислоты, карбоновой кислоты и арила, или две группы R₅, взятые вместе, образуют циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, алкиларила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, циано, нитро, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира или группы карбоновой кислоты; и

R₇ является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, алкиларилом, алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом, необязательно замещенных заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклоалкила, простого эфира, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, циано, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, мочевина, карбамата, тиоэфира или карбоновой кислоты,

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

2. Соединение по п. 1, где R₁ является -NR₅C(=NR₅)NR₅R₅, -SR₅, -SO₃R₅, -SO₂R₅, -NH₂, -NHR₅, -NR₅R₅, -OH, -OR₅, -NCO, -NCS, -N₃, -SH, -SR₅, -SO₂H, -SO₃H, -SO₂NR₅R₅, -SO₃R₅,-NHCOR₅, -NHCNR₅NR₅R₅, -NHCOSR₅, -NR₅COR₅, -N R₅C(=NH)NR₅R₅, -NR₅COSR₅, -NHC(=NR₅)R₅, -NR₅C(=NR₅)R₅, -NHSO₂(NH₂), -NHSO₂R₅, -NR₅SO₂R₅, -NR₅SO₂NR₅R₅, -OCOR₅, -OCONR₅R₅, -O(C=O)OR₅, -SCOR₅, -O(C=NH)NR₅R₅, -OCSNHR₅, -OS(=O₂)R₅, -OS(=O₂)NR₅R₅, -SCONR₅R₅.

3. Соединение по п. 1, где R₁ является NH(CO)R₅.

4. Соединение по п. 3, где R₅ является алкилом, циклоалкилом или арилом.

5. Соединение по п. 3, где R₅ является CH₃.

6. Соединение по п. 3, где R₂ является H; и R₄ является -OH, -OR₇ или -R₇, если R₃ является O и двойная связь присутствует между C₂ и R₃.

7. Соединение по п. 2, где соединение выбирают из группы, включающей:

, , , , и .

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где R₁ является NHCOR₅.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, где и R₅ является алкилом, циклоалкилом или арилом.

11. Фармацевтическая композиция по п. 8, где указанную композицию вводят перорально.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где композиция содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей:

13. Фармацевтическая композиция по п. 8, где указанную композицию вводят внутрибрюшинно.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где композиция содержит, по крайней мере, соединения, выбранные из группы, включающей:

, , , и .

15. Фармацевтическая композиция по п. 8, где указанная композиция имеет более высокую пероральную биодоступность, чем Целастрол.

16. Способ лечения ожирения у субъекта, нуждающегося в таковом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п. 1.

17. Способ лечения связанного с ожирением заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, подверженному риску возникновения или страдающему от связанного с ожирением заболевания или расстройства, композиции по пп. 8-15.

18. Способ по п. 17, где связанное с ожирением заболевание или расстройство выбирают из группы, включающей ожирение, предожирение, патологическое ожирение, синдром Прадера-Вилли, ожирение, связанное с повреждением гипоталамуса, не алкогольный стеатогепатит, гиперлипидемию, гипертонию, диабет, липодистрофию, стеатоз печени, синдром Барде-Бидля, синдром Коэна, сердечнососудистое заболевание, артрит, удар, метаболический синдром и синдром МОМО.

19. Способ по пп. 16 и 17, где соединение или композицию вводят в сочетании с другой терапией.

20. Способ по пп. 16 и 17, где введение включает пероральное введение, внутривенное введение, местное введение, парентеральное введение, внутрибрюшинное введение, внутримышечное введение, интратекальное введение, внутриочаговое введение, внутричерепное введение, интраназальное введение, внутриглазное введение, внутрисердечное введение, интравитреальное введение, внутрикостное введение, интрацеребральное введение, внутриартериальное введение, внутрисуставное введение, внутрикожное введение, чрезкожное введение, чрезслизистое введение, подъязычное введение, энтеральное введение, сублабиальное введение, инсуффляционное введение, суппозитории, ингалируемое введение или подкожное введение.

21. Способ по пп. 16 и 17, где композицию вводят в форме, выбранной из группы, включающей пилюли, капсулы, таблетки, гранулы, порошки, соли, кристаллы, жидкости, сыворотки, сиропы, суспензии, гели, кремы, пасты, пленки, пластыри и пары.

22. Способ по пп. 16 и 17, где субъектом является млекопитающее.

23. Способ по п. 22, где субъектом является человек.

24. Способ по п. 23, где субъектом является человек с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м².

25. Способ по пп. 16 и 17, где соединение или композицию вводят перорально.

26. Способ по пп. 16 и 17, где соединение или композицию вводят перорально в дозе от около 0,1 до около 0,5 мг/кг, от около 0,1 до около 1 мг/кг, от около 0,1 до около 5 мг/кг, от около 0,1 до около 10 мг/кг.

27. Композиция, содержащая соединение формулы (II):

где R₁ является OR_a или NR_aR_b, где каждый R_a и R_b независимо является водородом, R₅, C(=NR₅)NR₅R₅, -CO, -CS, -COR₅, -CNR₅NR₅R₅, -COSR₅, -C(=NH)NR₅R₅, -C(=NR₅)R₅, -SO₂(NH₂), -SO₂R₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₅R₅, -COR₅, -CONR₅R₅, -(C=O)OR₅, -(C=NH)NR₅R₅, -CSNHR₅, -S(=O₂)R₅ или -S(=O₂)NR₅R₅; и

R₅независимо выбирают в каждом случае из водорода, алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, алкиларила, алкенила, алкинила, арила, амина или гетероарила, необязательно замещенных заместителями, индивидуально выбранными из алкила, алкокси, циклоалкила, простого эфира, амина, необязательно замещенного одним или более алкилом, галогена, гидроксила, простого эфира, циано, нитрила, CF₃, сложного эфира, амида, циклоалкиламида, сахара, гетероариламида, необязательно замещенного алкилом и/или алкокси, мочевины, карбамата, тиоэфира, сульфата, сульфонила, сульфоновой кислоты, карбоновой кислоты и арила, или две R₅ группы, взятые вместе, образуют циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенные заместителями, индивидуально выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, гетероциклоалкила, алкиларила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, амина, галогена, гидроксила, простого эфира, нитрила, циано, нитро, CF₃, сложного эфира, амида, мочевины, карбамата, тиоэфира или группы карбоновой кислоты; и

его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

28. Композиция по п. 27, где R₁ является NR_aR_b.

29. Композиция по п. 27, где R₁ является NHCOR_5.

30. Композиция по п. 29, R₅ является алкилом, циклоалкилом или арилом.

31. Композиция по п. 27, содержащая, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей:

, , , , , , и .

32. Способ лечения связанных с ожирением заболевания или расстройства, включающий введение субъекту, подверженному риску возникновения или страдающему от связанного с ожирением заболевания или расстройства, композиции по пп. 27-31.

33. Способ по п. 32, где связанное с ожирением заболевание или расстройство выбирают из группы, включающей ожирение, предожирение, патологическое ожирение, синдром Прадера-Вилли, ожирение, связанное с повреждением гипоталамуса, не алкогольный стеатогепатит, гиперлипидемию, гипертонию, диабет, липодистрофию, стеатоз печени, синдром Барде-Бидля, синдром Коэна, сердечнососудистое заболевание, артрит, удар, метаболический синдром и синдром МОМО.

34. Способ по п. 32, где композицию вводят в сочетании с другой терапией.

35. Способ по п. 32, где веление включает пероральное введение, внутривенное введение, местное введение, парентеральное введение, внутрибрюшинное введение, внутримышечное введение, интратекальное введение, внутриочаговое введение, внутричерепное введение, интраназальное введение, внутриглазное введение, внутрисердечное введение, интравитреальное введение, внутрикостное введение, интрацеребральное введение, внутриартериальное введение, внутрисуставное введение, внутрикожное введение, чрезкожное введение, чрезслизистое введение, подъязычное введение, энтеральное введение, сублабиальное введение, инсуффляционное введение, суппозитории, ингалируемое введение или подкожное введение.

36. Способ по п. 32, где композицию вводят в форме, выбранной из группы, включающей пилюли, капсулы, таблетки, гранулы, порошки, соли, кристаллы, жидкости, сыворотки, сиропы, суспензии, гели, кремы, пасты, пленки, пластыри и пары.

37. Способ по п. 32, где субъектом является млекопитающее.

38. Способ по п. 37, где субъектом является человек.

39. Способ по п. 38, где субъектом является человек с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м².

40. Способ по п. 32, где соединение или композицию вводят перорально.

41. Способ по п. 32, где соединение или композицию вводят перорально в дозе от около 0,1 до около 0,5 мг/кг, от около 0,1 до около 1 мг/кг, от около 0,1 до около 5 мг/кг, от около 0,1 до около 10 мг/кг.

42. Набор, содержащий соединение по пп. 1-7.

43. Набор по п. 42, дополнительно содержащий пероральный аппликатор.

44. Набор по п. 42, дополнительно содержащий внутрибрюшинный аппликатор.

45. Набор, содержащий композицию по пп. 27-31.

46. Набор по п. 45, дополнительно содержащий пероральный аппликатор.

47. Набор по п. 45, дополнительно содержащий внутрибрюшинный аппликатор.