Способы лечения эозинофильного эзофагита - RU2019105805A
Код документа: RU2019105805A
Формула
1. Способ лечения эозинофильного эзофагита (ЕоЕ) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение перорального кортикостероида в фазе индукции и поддерживающей фазе, при этом в результате осуществления фазы индукции наблюдается улучшение показателя максимального количества эозинофилов по результатам по меньшей мере одной биопсии пищевода, и такое лечение не приводит к какому-либо ухудшению средних еженедельных показателей у пациента в сообщаемой пациентом оценке результатов лечения, которая включает оценку дней без дисфагии.
2. Способ по п. 1, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 6 недель.
3. Способ по п. 1, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 8 недель.
4. Способ по п. 1, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 10 недель.
5. Способ по п. 1, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 12 недель.
6. Способ по любому из пп. 2-5, где введение осуществляют по меньшей мере два раза в сутки.
7. Способ по п. 1, где кортикостероид находится в перорально растворимой лекарственной форме.
8. Способ по п. 7, где кортикостероид выбран из группы, состоящей из будесонида, флутиказона, флунизолида, циклесонида, мометазона, беклометазона, тиксокортола и их солей, сложных эфиров, сольватов, полиморфов, пролекарств и смесей.
9. Способ по п. 1, где пациент ранее получал терапию ингибиторами протонного насоса (PPI).
10. Способ по п. 9, где PPI терапия была неэффективна для существенного улучшения одного или более симптомов ЕоЕ.
11. Способ по п. 1, где у пациента не наблюдается рецидива с симптомами активного протекания ЕоЕ.
12. Способ по п. 1, где результатом фазы индукции является гистологический ответ, при котором максимальные количества эозинофилов в HPF (поле зрения микроскопа под большим увеличением) снижены до 6 или менее.
13. Способ по п. 1, где результатом фазы индукции является отсутствие какого-либо эпизода затрудненного прохождения пищи.
14. Способ по п. 1, где поддерживающая доза является по существу такой же, как индукционная доза, или ниже ее.
15. Способ по п. 1, где поддерживающая доза выше индукционной дозы.
16. Способ по п. 1, где лечение не приводит к ухудшению средних еженедельных показателей у пациента в соответствии с оценкой по EEsAI (индекс активности эозинофильного эзофагита).
17. Способ по п. 7, где перорально растворимая лекарственная форма представляет собой таблетку или облатку.
18. Способ по п. 1, где индукционная и поддерживающая дозы составляют от примерно 1,5 мг до примерно 3 мг.
19. Способ по п. 18, где дозу вводят два раза в сутки.
20. Способ по п. 17, где кортикостероид осаждается местно в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
21. Способ по п. 1, где пациент демонстрирует значительное улучшение в функции и морфологии пищевода, включая сглаживание борозд пищевода, ослабление процесса очагового сужения пищевода, увеличение диаметра пищевода, увеличение эластичности пищевода, увеличение растяжимости тела пищевода, облегчение при глотании, уменьшение отека, усиление васкуляризации, устранение пищеводных колец, уменьшение или отсутствие экссудата и/или отсутствие стриктуры.
22. Способ лечения ЕоЕ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение перорального кортикостероида в фазе индукции и поддерживающей фазе, при этом в результате осуществления фазы индукции не наблюдается существенного улучшения показателя максимального количества эозинофилов по результатам по меньшей мере одной биопсии пищевода, и лечение продолжают до улучшения показателя максимального количества эозинофилов по результатам по меньшей мере одной биопсии пищевода, и такое лечение не приводит к ухудшению средних еженедельных показателей у пациента в сообщаемой пациентом оценке результатов лечения, которая включает оценку дней без дисфагии.
23. Способ по п. 22, где пациент испытывает по меньшей мере один эпизод затрудненного прохождения пищи в фазе индукции.
24. Способ по п. 22, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 6 недель.
25. Способ по п. 22, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 8 недель.
26. Способ по п. 22, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 10 недель.
27. Способ по п. 22, где фаза индукции включает введение в течение по меньшей мере примерно 12 недель.
28. Способ по любому из пп. 24-27, где введение осуществляют по меньшей мере два раза в сутки.
29. Способ по п. 22, где кортикостероид находится в перорально растворимой лекарственной форме.
30. Способ по п. 29, где кортикостероид выбран из группы, состоящей из будесонида, флутиказона, флунизолида, циклесонида, мометазона, беклометазона, тиксокортола и их солей или сложных эфиров и смесей.
31. Способ по п. 22, где пациент ранее получал PPI терапию.
32. Способ по п. 31, где PPI терапия была неэффективна для существенного улучшения одного или более симптомов ЕоЕ.
33. Способ по п. 22, где пациент демонстрирует симптомы активного протекания ЕоЕ.
34. Способ по п. 22, где поддерживающая доза является по существу такой же, как индукционная доза, или ниже ее.
35. Способ по п. 22, где поддерживающая доза выше индукционной дозы.
36. Способ по п. 29, где растворяющаяся в полости рта лекарственная форма представляет собой таблетку или облатку.
37. Способ по п. 22, где индукционная и поддерживающая дозы составляют от примерно 1,5 мг до примерно 3 мг.
38. Способ по п. 37, где дозу вводят два раза в сутки.
39. Способ по п. 36, где кортикостероид осаждается местно в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
40. Способ по п. 1, где пероральный кортикостероид вводят до завтрака и/или перед сном.
41. Способ по п. 1, где лечение не приводит к существенному системному глюкокортикоидному или минералокортикоидному эффекту.
42. Способ по п. 1, где максимальные количества эозинофилов измеряют с использованием биопсии пищевода во время поддерживающей фазы.
43. Способ лечения ЕоЕ по любому из пп. 1-42, где пациент до лечения (1) имеет максимальное количество эозинофилов в HPF выше 15 и (2) получал предшествующее лечение с использованием PPI в течение по меньшей мере примерно 8 недель, которое не было эффективным в плане существенного улучшения одного или более симптомов ЕоЕ.
44. Способ местного лечения эозинофильного эзофагита (ЕоЕ) у пациента, нуждающегося в этом, пероральным кортикостероидом, включающий:
а) введение перорального кортикостероида, когда пациент находится в лежачем положении или непосредственно перед тем, как пациент примет лежачее положение,
при этом терапевтически эффективное количество перорального кортикостероида контактирует с пищеводом, тем самым осуществляя местное лечение ЕоЕ.
45. Способ по п. 44, где лежачее положение представляет собой положение лежа на спине, на животе или на боку.
46. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид вводят примерно за 30 минут или менее до запланированного времени отхода ко сну.
47. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид вводят по меньшей мере примерно через 30 минут после приема пищи.
48. Способ по п. 44, где пациент не принимает пищу или питье в течение по меньшей мере примерно 30 минут после введения перорального кортикостероида.
49. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид вводят:
(1) один раз в сутки; или
(2) два раза в сутки, при этом первую суточную доза вводят, когда субъект сохраняет вертикальное положение.
50. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид обладает системной биодоступностью, менее или равной примерно 20% от своей дозы.
51. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид обес печивает среднюю максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax), менее или равную примерно 500пг/мл, после перорального введения от примерно 0,01 мг до примерно 20 мг перорального кортикостероида.
52. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид обеспечивает достижение средней площади под кривой в интервале 0-24 ч (AUC0-24), менее или равной примерно 3000 пг*ч/мл, после перорального введения от примерно 0,01 мг до примерно 20 мг перорального кортикостероида.
53. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид представляет собой будесонид, флутиказон, флунизолид, циклесонид, мометазон или беклометазон либо их фармацевтически приемлемые соль, сольват, сложный эфир, полиморф или пролекарство.
54. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид приготовлен:
(1) в виде жидкой композиции;
(2) в виде твердой композиции;
(3) для образования раствора или суспензии перед пероральным введением; или
(4) для образования раствора, суспензии или геля после перорального введения, при этом формы (1)-(4) доставляют терапевтически эффективное количество перорального кортикостероида в пищевод.
55. Способ по п. 54, где
(1) жидкая композиция находится в форме раствора, суспензии или взвеси;
(2) твердая композиция находится в форме геля, пастилки, леденца, шипучей таблетки, порошка, гранул или перорально распадающейся композиции.
56. Способ по п. 55, где перорально распадающаяся композиция представляет собой таблетку, облатку, пленку или лиофилизированную матрицу.
57. Способ по п. 56, где перорально распадающаяся композиция представляет собой таблетку, содержащую:
а) пероральный кортикостероид в количестве от примерно 1,5 мг до примерно 7,5 мг;
б) фармацевтически приемлемый носитель, объединенный с кортикостероидом; и
в) быстро диспергируемые микрогранулы,
при этом перорально распадающаяся таблетка распадается в течение 60 секунд при тестировании с использованием метода на время распадения, описанного в USP (Фармакопея США) <701>.
58. Способ по п. 44, где пациент имеет Сmax перорального кортикостероида, менее или равную примерно 200 пг/мл, после перорального введения от 1,5 мг до примерно 7,5 мг перорального кортикостероида.
59. Способ по п. 44, где пероральный кортикостероид представляет собой флутиказона пропионат, и находящийся в лежачем положении пациент имеет Сmax в диапазоне от примерно 80% до примерно 125% от значений в диапазоне от примерно 15 пг/мл до примерно 45 пг/мл после перорального введения 6 мг флутиказона пропионата или 3 мг флутиказона пропионата пациенту, находящемуся в лежачем положении.
60. Способ по п. 59, где Сmax кортикостероида у пациента, находящегося в лежачем положении, ниже Сmax перорального кортикостероида у пациента после приема пищи, который находится в вертикальном положении и не ложится сразу же после введения перорального кортикостероида.
61. Способ по п. 60, где Сmax перорального кортикостероида у пациента, находящегося в лежачем положении, снижается на величину от примерно 10% до примерно 30% по сравнению с Сmax перорального кортикостероида у пациента после приема пищи, который находится в вертикальном положении и не ложится сразу же после введения перорального кортикостероида.
62. Способ по п. 44, где среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) находится в диапазоне от примерно 80% до примерно 125% от значений в диапазоне от примерно 12 ч до примерно 15 ч.
63. Способ по п. 62, где Тmax для кортикостероида в случае пациента, находящегося в лежачем положении, увеличивается по сравнению с Тmax для перорального кортикостероида в случае пациента, который находится в вертикальном положении и не ложится сразу же после введения перорального кортикостероида.
64. Способ по п. 63, где Тmax для кортикостероида у пациента, находящегося в лежачем положении, увеличивается по меньшей мере на 1 час по сравнению со средним значением Тmax для перорального кортикостероида у пациента, который находится в вертикальном положении и не ложится сразу же после введения перорального кортикостероида.
65. Способ по п. 64, где Тmax для кортикостероида у пациента, находящегося в лежачем положении, увеличивается на промежуток времени в интервале от примерно 4 ч до примерно 9 ч по сравнению с Тmax для перорального кортикостероида у пациента, который находится в вертикальном положении и не ложится сразу же после введения перорального кортикостероида.
66. Способ по п. 64, где через 12 недель ежесуточного введения перорального кортикостероида воспаление пищевода ослабляется согласно результатам, показывающим снижение количества эозинофилов, увеличение числа дней без дисфагии, уменьшение числа эпизодов дисфагии, улучшение показателя EREFS (эндоскопический референсный показатель), улучшения эластичности пищевода согласно протоколу EndoFLIP, оценке уровня биомаркеров, уменьшению числа эпизодов затрудненного прохождения пищи, улучшению показателей EEsAI (по показателям пациента, врача, эндоскопии, патологического изменения), согласно ЕоЕ-QoL-A (опросник по оценке качества жизни взрослых пациентов с эозинофильным эзофагитом), опроснику по визуальной оценке дисфагии (VDQ), показателям избегания, корректировки и медленного приема пищи (AMS) или гистологического исследования.
67. Способ по п. 66, где количество эозинофилов у пациента снижается по меньшей мере примерно на 50%.
68. Способ по п. 44, где пациента имеет аллергию на лактозу или аллергию на крахмал.
Комментарии