Способ получения кортикоид -21- сульфопропионатов или их солей - SU818489A3
Код документа: SU818489A3
Описание
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИД-21-СУЛЬФОПРОПИОНАТОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ кислоты с соединениями, содержащими оксигруппу 2 . Цель изобретения - расширение ассортимента средств воздействия на жи вой организм, являющихся гормональными препаратами. Указанная цель достигается тем, что соединения общей формулы где ...., А, В,и, V, X, Z имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с ангидридом 3-сульфопропионовой кислоты формулы /« оА. и полученные кортикоид-21-сульфопро пионаты переводят в их соли. Процесс обычно проводят в. среде органического растворителя. Подходя щими для проведения процесса раство рителями являются, например, такие углеводороды, как бензол или толуол такие галогенированные углеводороды как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, этиленхлорид или тетрахлорэтан, такие эфиры, как диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран , диоксан или диметоксиэтан или такие кетоны, как ацетон или метилизобутилкетон . . npiouecc проводят преимущественно при температуре от О до . На 1 моль кЬртикоида использую преиму щественно 1,1-10 моль ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты. Полученные кортикоид-21-сульфопропионаты могут быть переведены в соли, например соли щелочных металл ( преимущественно литиевые, натриевы или калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (преимущественно м ниевые или кальциевые соли) или сол аминов. Подходящими аминами являютс например, алифатические, циклоешифа тические или аралифатические.амины с 1-8 aTOMciMH углерода и гетероцикл ческие амины, например моно-, ди- и триэтиламин, моно-, ди- и триметиламин , юнo-, ди- и триизопропиламин этилдиметиламин, бензилдиэтиламин, циклогексиламин, дибензиламин, N.N -дибензилзтилендиамин , бис-(о-метоксифенил )изопропиламин, метоксифенилизопропиламин , пиперидин, морфолин, пирролидин , пиперазин и низшие их производные , такие как 1-метилпиперидин, 4-этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 1,4-диметилпиперазин, 1-н-бутилпиперидин , 2-метилпиперидин, 1-метил-2-метилпиперидин , далее такие, амины с водорастворимыми или гидрофильными группами, как моно-, ди- и триэтаноламин , этилдиэтаноламин, N-бутилмоноэтаноламин , 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-зтил-1 , 3-пропандиол, 2-амино-« -2-метил-1-пропандиол, фенилмоноэтаноламин , п-трет-амилфенилдиэтаноламин , галактсц 1ин, N-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфедрин, эпинефрин, прокаин, 2- (4 -трет-бутил-2, 6-диметилфенил-метил )-имидазолин. -Новые кортикоид-21-сульфопропионаты и, в особенности, их соли отличаются от незамещенных 21-оксикортикоидов тем, что они являются хорошо растворимыми в воде соединениями. Их водные раствО1ял настолько стабильны, что их можно подвергать горячей стерилизации и, вместе с тем, данные соединения очень быстро расщепляются до активнодействующих кортикоидов после внутривенного введения. Пример 1. А. К раствору 4,5 г ангидрида 3-сульфопропионовой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавляют 4,5 г 6о6-фтор-11|Ь, 21-диокси-16о6-метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион.а и 2 ч перемешивают в ледяной бане. Образовавшийся осадок после декантации метиленхлоридной фазы растворяют в 100 мл воды. Водный раствор последовательно экстрагируют встряхиванием соответственно со 100 мл смеси из метиленхлорида и изопропилового спирта в соотношении (9:1), (8:2), (7:3) и (6:4). Из экстракта, который получают со смесью (7:3), после упарки в вакууме получают 4,2 г бО фтор-11 -oкcи-lбol -метил-21-(3 -сульфопропионилокси )-i,4-прегнадиен-З,20-диона. В. 513 МГ| бОб-фтор-11р -окси-1бс -метил-21- (3 -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона растворяют в 10 МП дистиллированной воды и титруют с контролем значения рН при помощи стеклянного электрода 0,1 н,. раствором едкого натра до значения рН 7,0. Раствор соли три раза экстрагируют встряхиванием с 50 мл диэтшювого эфира каждый раз и затем сушат вымораживанием в вакууме при 0,1 мбар. Получают 496 мг натриевой соли ()О-фтор-11(Ь-оксй-1бА-метш1-21- (З -сульфопропионилокси) -1,, 4 -прегнади€ Н-3 ,20-диона в виде рыхлого белого порошка. Т.пл. 190-200 с. +94° (метанол), УФ: б. 7об (метанол) . Пример 2. 802 мг 6о -фтор . -11| -окси-16о -метил-21-(3 -сульфо пропионилокси)-1,4-прегнадиен-3,20 диона водным оД н. раствором едкого кали в условиях примера 1-В п реводят в калиевую соль. Выход 698 Т.пл. 190-200 с. pf-J +94°(вода) УФ: Ей4а 14200 (метанол) . Пример 3, 461 мг бс6-фтор--у .|Ь-окси-1бо метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-,4-прегнадиен-З,20диона водным 0,1 н. раствором.гидро окиси лития при указанных в примере 1-В условиях переводят в литиевую соль. Выход 370 мг. Т.пл. 200-210°С EctJJ +99(вода). УФ: 13500 (метанол). Пример 4. 513 мг бЛ-фтор-11 -окси-16вй-метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен З,20диона водным 0,1 н. раствс ром гидро окиси гммония при указанных в приме ре 1-В условиях переводят в аммониевую соль. Выход 440 мг. Т.пл. 169176С . +100(вода). УФ: 14900 (метанол). Пример 5. А. 4,5 г 6aJ, 9-д фтор-Ир), 21-диокси-16о метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанны в примере 1-А условиях переводят в ба, 9-дифтор ll Ь-oкcи-16Q -мeтил-21 .-(У -сульфопропионилокси)-1,4-п9егнадиен-3 20-дион . Выход 3,32 г (растертый с диэтиловым эфиром). Т.пл. 222-227с (с разложением). В. При описанных в примере 1-В условиях 1,06 г бо;, 9-дифтор-11/Ь-окси-1б0 метил-21- (з -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,20-диона переводят в натриевую соль. Выход 870 мг. Т.пл. 200-225°С. Со« +9 р ( метанол). УФ: .239 16000 (метано Пример 6. 796 мг 6oi, 9-дифтор-11 окси- 160й-метил-21-(3 -суль фопропионилокси)-,4-прегнадиен-З,2 -диона при указанных в примере 1-В условиях переводят водным 0,1 н. раствором едкого кали в калиевую соль. Выход 300 мг. Т.пл. 207-215с + (вода). УФ: йазв 15900 (метанол). Пример 7. 530мг 6о, 9-дифтор-11|Ь-окси-16о метил-21- (з -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен -3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях водным 0,ljj., раствором гидроокиси лития переводят в литиеву соль- Выход 498 мг. Т.пл. 210-220с. tPb.lt) +98 (вода). УФ: 15400 -(метанол). Пример 3. 638 мг 6Ы, 9-дифтор-11| )покси-16о -метил-21-(3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиеи-3,20 -диона при указанных в примере 1-В условиях водным 1 н. раствором гидрокиси акмония переводят в аммониевую соль. Т.пл. 168-184c.rcii3i + 104°(вода). УФ: Cisg 16000 (метанол ). Пример 9. 531мг 6сй,9-дифтор-11| -окси-16о -метил-21- (з -сульфопропионилокси ) -1,4-прегнг1диен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях водным 0,04 н. раствором гидроокиси кгшьция перевод в кальциевую соль. Выход 456 мг. + 93 (вода). УФ:52Ь0 29200 (метанол ) . Пример 10. А. 4,5 г 11,17, 21-триокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-А условиях переводят в 11,17-диокси-21-(з-сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион. Вькод 2,28 г. В. 680 мг ,17-диокси-21-(У-сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в Примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 500 мг. Т.пл. 180-2 ( с разложением). Loi + 79 (метанол ) . УФ: 6243 - 10600 (метанол). Пример 11. А. 1,0 г 11/i, 17,21-триокси-6а -метил-1,4-прегнадиен-З , 20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в Ilj2i 17-диокси-6С1 -метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,2 0-дион. Выход 600 мг. Ё. 580 мг 11р,17-диокси-6о -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 470 мг. Т. пл. 206-224 С. + вода ). УФ: 243 13100 (метанол). П р им е р 12. А. 3,0 г 9-фтор-11|Ь ,21-диокси-16о,17-изопропилидендиокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при . описанных в примере 1-А условиях переводят в 9-фтор-11 -окси-16о,17-изо пропилидендиокси-21-(3 -сульфопропионилокси )- ,4-прегнадиен-3,20-дион . Выход 2 1 г. В. 742 мг 9-фтор-11 окси-16СЗ,17г -изопропилидендиокси-21-(З -сульфопропионилокси )-1,4-прегнадиен-3,20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 704 мг. Т.пл. 238-243°С. + 93 (вода) . УФ: анол). Пример 13. А. 2,5 г 9-фтор11 )), 17,21-триокси-16С1 -метил-1,4прёгнадиен-3 ,20-диона при описанных примере 1-А условиях переводят в -фтор-11/Ь,17-диокси-1бО -метил-21 (3 -сульфопропионилокси)-1,4-пренадиен-3 ,20-дион. Выход 992 мг. В. 350 мг 9-фтор-11р),17-диокси16СЙ-метил-21- (3 -сульфопропионилоки )-1,4-прегнадиен-З,20-диона при казанных в примере 1-В условиях пееводят в натриевую соль. Выход 90 мг. +81 (вода). УФ: 215 14200 (метанол). Пример 14. А. 2,5г 9-хлор -боС-ф.тор-И, 21-диокси-16а -метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в 9-хлор-6с -фтор-11(-окси-1б 11 -метил-21-(з -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. Выход 1,96 г (после перетирания с диэтиловым эфиром). В 54 мг 9-хлор-б(/-фтор-11 окси-160i-метил-21- (З -сульфопропионилокси}-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 508 мг. Т.пл. 201-230 С (с разложением ) . М +122« (вода) . УФ: В,, 15000 (метанол). Пример 15. А. 1,1 г 9-фтор-11р , 21-ДИОКСИ-16о6-метил-1,4 -прегнадиен-3 ,20-диона при описанных а примере 1-А условиях переводят в 9-фтор-11Э-окси-16о -метил-21- (З-сульф пропионилокси)- 1,4-прегнадиен-3,20-дион . Выход 460 мг. В. 460 мг 9-фтор-11 -окси-16а -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях перево дят в натриевую соль, выход 427 мг. Т.пл. 189-200°С. Мр +103. (вода ). )9 14300 (метанол). Пример 16. А. 2,0 г 9-фтор-11 (, 17,21-триркси-1-6| г-метил-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при описанных в примере) 1-А условиях переводят в 9-ФТОР-1115,17-диокси-16 Р -метил-21- (Э -сульфопропионилокси)-1,4-прегна диен-3,20-дион. Выход 970 мг. В. 970 мг 9-фтор-11р, 17-диокси-1бр -метил-21- (з -сульфопропионилокси ) -1 ,4-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриейую соль. Выход .742 мг. Т.пл. 205-220Сс. ВДв +8 ( вода). УФ: 6-235 13200 (метанол). При м е р 17. А. 2,0 г 11)Ь,17 21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в 1ф,17-диокси-21-(з -сульф пропионилокси)-4-прегнен-З,20-дион. Выход 520 мг. В. 520 мг 11р),17-диокси-21-(з -сульфопропионилокси )-4-прегнен-З,2 -диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль Выход 382 мг. +123° (вода). УФ: 6o;j7, 14400 (метанол) .Т.пл. 192210 с . Пример 18. А. 1,0г 9-фтор -Ир), 17,21-триокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в 9-фтор-11р, 17-диокси-21- (з -сульфопропионилокси) -4-прегнен-З,20-дион. выход 900 мг. В. 900 мг 9-фтор-11р, 17-диокси-21- (3 -сульфопропионилокси)-4-прег нен-З, 20-диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натри евую сол. Выход 610 мг. Т.пл. 205250с .. +109((вода). 14300 (метанол). Пример 19. А. 2,5 г 9-фторИЭ ,21-диокси-16 -метил-17-вгшерилкси-1 ,4-прегнс1Диен-3,20-диона при писанных в примере 1-А условиях пееводят в 9-фтор-11 окси-16 метил21 (3 -сульфопропионилокси)-17-вале-(, рилокси-1,4-прегнадиен-3,2 0-дион. Выход 2,37 г. В. 390 мг 9-фтор-11 -океи-16 -метил-21- (з -сульфопропионилокси)-17-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20диона при описанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 550 мг. Т.пл. 190-193С С. ВД25 +81 (вода). УФ: 339 14600(метанол ) , Пример 20. 1.4 г 9-фтор-11 %-окси-16 -метил-21- (3 -сульфопропионилокси )-17-валерилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят водным 0,1 н, раствором едкого кали в кгшиевую соль. Выход 960 мг. Т.пл. 1962000с„ +78 (вода). УФ: 240 14900 (метанол). Пример 21. А. 1,9 г 17-бутирилокси-11 Ь ,21-диокси-4-прегнен-3 ,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в 17-бутирилокс;и-11 -окси-21- (3 -сульфопропионилокси )-4-прегнен-З, 20-дион. Выход 600 мг. В. 500 мг 17-буТирилокси-11 -окси-21- (з -сульфопропионилокси)-4-прегнен-3 ,20-диона при описанных в примерю 1-В условиях переводят в натриевутч соль. Выход 300 мг. Т..ПЛ. 2302530с (с разложением).o;J|5 +68° (вода). УФ: 239 15800 (метанол). Пример 22. А. 1,0 г бог-фтор--11 , 17,21-триокси-1,4-прегнсЩиен-3 ,20-диона в указанных в примере 1-А условиях переводят в бО Ьтор-llf i , 17-ДИОКСИ-21-(з -сульфопропионилокси )- ,4-прегнадиен-З,20-дион. , Выход 590 мг. В. 500 мг 60 -фтор-11р),17-диокси-21- ( -сульфопропионилокси)-,4прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 450 мг. Т.пл. 230-273°С (с разложением). (вода). 13300 (метанол). Пример 23. А. 490 мг /, 17а,2 -триокси,О-гомо-,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А условиях переводят в ,17адиокси-2 - (з -сульфопропионилокси)-О-гомо- ,4-прегнс1диен-3,20-дион. Выход 290 мг. В. 290 мг 1,17а-диокси-21-(3 -сульфопропионилокси ) - D-rov o-l, 4 -прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере -В условиях переводят в натриевую соль . Выход 250 мг. Т,Щ1,,..220-274 0 (с разложением) . , (метанол). УФ: &444 -40700 (метанол). Пример 24. А. 495 мг 9-фто -11|,17а,21-триокси-0-гомо-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А условиях переводят в 9-фтор-11|2,17а-диокси-21- (з -cyльфo пpoпиoнилoкcи)-D-гoмo-l,4-пpeгнaдиe -3,20-диoн. Выход 440 мг. ,.В. 440 мг 9-фтор-11, 17а-диокси-21- (з-сульфопропионилокси) -0-гомо -1,4-прегнадиен-3,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль. Выход 370 м Т.пл. 235-283°С (с разложением). MF (метанол). УФ: 6240 13400 (метанол). Пример 25. А. 500 мг 6-хло -11 Д 7,21-ТРИОКСИ-1,4 ,6-пре1гнатрие -3,20-диона при описанных в примере 1-А условиях переводят в 6-хлор-11Л 17-диокси-21-(зГ -сульфопропионилокс -1,4,6-прегнатриен-З,20-дион. Выход 380 мг. В. 380 мг 6-хлор-11,17-диокси-21- (3 -сульфопропионилокси)-1,4,6-прегнатриен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводя в натриевую соль. Выход 350.мг. Т.пл. 190-240- С (с разложением). tXlp +48 (метанол). .asS 8100, 8000 (метанол). П р-И м е р 26. А. К раствору 10 г 6-хлор-17-окси-1(Х, 2с0-метилен-4 ,6-прегнадиен-3,20-диона в 75 мл метанола и 75 мл тетрагидрофурана добавляется 15 г окиси кальция и 500 мг азоизобутиронитрила. По каплям добавляют несколько мл раствора 10 г йода в 50 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола. Оставшийся раствор йода приливают по каплям в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 мл дихлорметана, отфильтровывают окись кальция и фильтрат промывают раствором тиосульфата натрия и водой сушат над сульфатом натрия и упаривают в BjiKyyMe при . Получают 13 г 6-хлор-17-оксй-21-йод-1а,2а(-метилен-4 ,6-прегнадйен-З,20-диона. Его растворяют в 130 мл ацетона и 45 мл уксусной кислоты, добавляют 69. МП триэтиламина и 90 мин нагревают с возвратом флегмы. Раствор при размешивании выливают в ледяную воду полученный оссщок отделяют и хромато графируют на силикагеле. Получают 6,1 г 21-ацетокси-6-хлор-17-окси-1а , 2с1 метилен-4 ,6-прегнещиен-3,20-диона с Т.пл. 224с..
В. В 2-литровую колбу Эрленмейера помещают 500 мл стерилизованного при 120с в течение 30 мин в автоклаве 60 питательного раствора из 1% ликера Корнстеепа, 1% соевой пудры и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2 затем вносят лиоЛильнуюкультуру Curvur laria lunata (NRRL 2380) и 72 ч при 65
Изучение фармакологического действия полученных кортикоид-21-сульфопропионатов проводится следующим образом ..I
Для испытания эндотоксиновым шоком 10 крыс с весом 100-120 г подвер .гают удалению надпочечников и на будущие сутки получают под легким эфирЗО С встряхивают на ротационной встряхивающей установке. Эту форкультуру затем вносят в 20 л ферментер, содержащий 15 л стерилизованной при и 1,1 ати ереды из 1% ликера корнстеепа, 0,4% крахмального сахара и 0,005% соевого масла, доведенного до рН 6,2, добавляют в качестве антивспенивателя Силикона SH и выдерживают при 29с с продувкой воздухом (10 л/мин), дав лении 0,7 ати и перемешивании (220 об/мин) в течение 24 ч. 1 л культуральной жидкости переносят при стерильных условиях в 14 л стерилизованной , юак указано выше,.среды из 1% ликера Корнстеепа, 1,25% соевой пудры и 0,005% соевого масла и культивируются при таких же условиях. Спустя 12 ч добавляют раствор 15 г 21-ацетокси-6-хлор-17-окси-1л,, 2а г-метилен-4 ,6-прегнадиен-З,20-диона в 150 мл диметилформамида и дгшьше размешивают и продувают воздухом. Спустя 26 ч содержимое ферментатора вымывают двумя порциями по 10 л метилизобутилкетона и объединенные экстракты упаривают в вакууме при температуре водяной 50с. Остаток обрабатывают метанолом, нерастворившееся силиконовое масло отделяют, раствор обрабатывают активированным углем и упаривают до начала кристаллизации . Выделившийся кристаллический продукт для дашьнейшей очистки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием градиента метиленхлорид-ацетон и после этого перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом. Чистый 6-хлор-11, 17,21-триокси-1о,2а;-метилен-4 ,6-прегнадиен-3 ,20-дион (8,1 г) плавится при 271-2720с. +273 (метанол). УФ: 203 17300(метанол) С. 1,09 г 6-хлор-11,17,21-триокси-1С1 , 2cк -мeтилeн-4,6-прегнадиен-3 ,20-диона при указанных в примере 1-А условиях переводят в 6-хлор-11 , 17-диокси-1а,2а -метилен-21- ( -сульфопропионилокси )-4 ,6-прегн 1диен-3 ,20-дион. Выход 620 мг. 0. 620 мг 6-хлор-11/,17-диокси-1а ,2с1 -метилен-21-(3 -сульфопропионилокси )-4 ,6-прегнадиен-З,20-диона при указанных в примере 1-В условиях переводят в натриевую соль.Выход 260 мг. ;«пл, 238-281°С (с разложением). , МтГ -И94«(метанол). УФ: 14000 (метанол).
ным наркозом 5 мг эндотоксина на 100 г живого веса внутривенно. Непосредственно после этой инъекции вводят раствор кортикоида. ОпределяетВещество
A.Производные дексаметазона (-9а -фтор-11,17а, 21-ТРИОКСИ-16-метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона)
Дексаметазон-21-гемисульфат натрия
Дексаметазон-21-(о-сульфобензоат)
натрия
Дексаметазон-21-(3 -сульфопропионат)
натрия
B.Производные метилпредниэолона (-11, 17о, 21-тpиoкcи-6o -мeтил-l,4пpeгнaдиeн-3 , 20-диона)
Метклпреднизолон-21-гемисульфат
натрия
Метилпреднизолон-21-(м-сульфобензоат
натрия
Метилпреднизолон-21-(3 -сульфопропионат ) натрия
C.Производные дифлукортолона (-6rt, 9с«;-дифтор-11, 21-ДИОКСИ-16-метил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона)
Дифлукортолон-21-гемисульфат натрия
Дифлукортолон-21-(3 -сульфопропионат
натрия
Дифлукортолон-21-(jf -сульфопропионат калия
0. Производные триамцинолонацетонда (-9a:-фтop-llj),21-диoкcи-lбo, 17а;-изопропилидендиокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона)
Триамцинолонацетонид-21-фосфат натри Триамцинолонацетонид-21-гемисукцинат Триамцинолонацетонид-21-(3 -сульфопропионат ) натрия
ся количество животных, проживших после этого лечения в течение 24 ч. Результаты испытания эндоксиновым июком приведены в таблице.
Доза, мг/кг
Число выживживотного ших животных
0-1 2-8 10
3-9 0-4 5-9
0-10 0-10
0-7 6-9
6-10
Реферат
Формула
