Способ получения 17 -окси-4-андростен3-онов - SU786905A3

Описание

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 17 Ь-окси-4-андростен-3-онов общей формулыОН. .ieHjU-«% rf ПГГ н. где водород или остаток алифатической кислоты, имек11ВР1 до 4 атомов углерода; -D-C- представляют собой группу или 5„ обладающих фармакологической активностью. ;спользование известного метода метиленирования непредельных кетоно с помощью диметилсуль-Ъоксонийме- тилида в диметилсульфоксиде 1 позволяет получать новые фармакологически активные стероиды. Цель изобретения - получение новых фармакологически активных П -окси-4-андростен-3-онов . Предлагается способ получения 17|Ь-окси-4-андростен-3-онов Формулы I, заключающийся в том, что 3-кето-4 ,6 -андростсщиенспиролактон обшей формулы П / I f где -0-С- имеет вышеуказанные значения , обрабатывают литийалюминийгидридом в апротонном растворителе, причем 3-кетогруппа предварительно защищена, метиленируют с помощью диметилсульфоксонийметилида в диметилсульфоксиде и вслучае необходимости полученный продукт зтерифицируют в присутствии катализатора этерификации, после чего целевые продукты вьвделяют. Карбонильную группу предпочтительно защищают кетализацией с помощью этиЛенгликоля в хлористом метилене в присутствии три тил-о-формиата. Восстановление алюмогидридом лития предпочтительно проводят в тетрагидрофуране или диоксане при температуре не выше комнатной.

Метиленирующий- агент получают из тpимeтилcyJ ьфoкcoниййoдидa и гидриданатрия или гидроокиси натрия. Для этерификации гидроксильной группы используют ангидрид или галоидангидрид кислоты в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина , триэтиламина, или сильной кислоты, например п-толуолсульфокислоты .

Соединения формулы Г облада-от мсх1егонным действием типа антагонистов альдостерона.

Пример 1. 12,0 г J-OKCO-4 ,6,15-андростатриен- 17 Р -1-спиро--5 -пергидрофуран-2-она з 60 мл . , метиленхлорида смешивают с 36 мл этиленгликоля , 24 мл тр.этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 120 мг п-толуолсульфокислоты и перемешивают в течение 75 мин при 0°С, разбавляют эгЬиром, промывают водой, сушат и досуха выпаривают в вакууме. Получают 13,5 г сырого 3 , 3-этилендиокси-4 ,6,15 -андростатриен- 17р1-1 спиро-5-пергидроЛуран-2-она . 13,5 г полученного соединения растворяют в 650 мл абсолютного тетрагидрофурана охлаждают с помощью ледяной бани, смешивают с 2,9 г алюмогидрида лития и дополнительно перемешивают в течение 30 мин при охлаждении. Избыток реагента разлагают водой, реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом , промывают 2 н.серной кислотой и водой, сушат и выпаривают в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 5,1 г 17 окси-17о1- (3-оксипропил) -4,6,15-андростатриен-3-она . УФ-спектр: 286 25200.

Пример 2. 2,1 г триметилсульЛоксониййодида в 40 мл диметилсульФоксида перемешивают с 390 t-лл 55%-ной масляной суспензией гидрида .натрия в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К этому раствору в атмосфере азота прибавляют 1,5 г 17ft-OKCH-17o - (3-оксипропил) -4,6,15-андростатриен-3-она и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре . После осаждения ледяной во,-, дои осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде , сушат и выпаривают. Остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 350 мг 171 -окси-17о1.- (3-оксипропил)-6 |Ь, 7р -метилен-4 ,15-андростадиен-3-она . УФ-спектр: €266 18000.

П р и м е р .3. 600 мг 17 Ъ-окси -17с1.- (3-оксипропил),16о,-метилен-4 ,6-андростадиен-З-она в 6 мл пиридина кипятят с 600 мг ангидрида янтарной кислоты в течение 30 мин. Затем разбавляют эфиром, промывают водой , сушат и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силика .геле. Получают 580 мг 17 -окси-17о1г

- - (3-оксисукцинилоксипропил) -15о(,, 16nL -метилен-4,6-андростадиен-З-она в виде масла.УФ-спектр: г вб 23500.

250 мг 17f -oкcи-17o6- (З-оксисукцинилоксипропил ) -1 Sod., 1 боб-метилен-4 , 6- -андростадиен-3-она растворяют в 25 мл абсолютного метанола и вводят во взаимодействие с 0,1 н. раствором метилата калия в метаноле до точки эквивалентности. Реакционный раствор концентрируют в вакууме мерно до 5 мл и осаждают в абсолютном эфире. Осадок отсасывают,промывают абсолютным эфиоом и сушдт. Получают 210 мг 17| -окси-17о1-(3-oкcиcyкцинилoкcипpoпил ) -15od, -метилен-4,6-андростадиен-З-она в виде соли кальция. УФ-спектр: 285 25100.

Пример 4. 250 мг 17/ -окси-17с - (3-оксисукцинилоксипропил) -I5d,

0 16с,-метилен-4 ,6-андростадиен-З-она вводят во взаимодействие, как описано в примере 7, с О,1н.раствором метилата натрия в метаноле .и обрабатывают . Получают 185 мг 17Г -окси5 -17oL- (3-оксисукцинилоксипропил)-15of , 16о --метилен-4, 6-андростадиен-3-она в виде соли натрия. УФ-спектр: 6284 24800.

Пример 5. 1,4г триметилсульфоксониййодида в 28 мл диметил0 сульфоксида перемешивают со 171 мл 80%-ной масляной суспензии гидрида натрия в течение 2 ч при комнатной температуре. К почти прозрачному раствору в атмосфере азота прибавляют 1,0 г 17р -оксй-17о -(3-оксипропил ) -15о, 1 боб-метилен-4 , 6-андростадиен-З-она и перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в метиленхлориде. После сушки и выпаривания остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 130 мг

, 17Д-окси-17с 1- (3-оксипропил)-6/3, 7 Р15ci , 16о6-диметилен-4-андростен-3-она. УФ-спектр: 266 17500.

Пример 6. 10,0 г 15р.,16 -метилен-З-оксо-4 ,6-андростадиенQ - 17 (i-l-спиро-5)-пергидрофуран-2 -она в 50 мл метиленхлорида смешивают с 30 мл этиленгликоля, 20 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислоты к 300 мг п-толуолсульфокислоты

- и в течение 75 мин перемешивают при . Затем .прибавляют 3 мл пиридина , реакционный раствор разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Получают 12 г сырого 3,3-этилендиокси-15р,16р

0 -метилен-4 , 6-андростадиен- l7f -l-спиро-5 -пергидроЛуран-2-она .

12 г 3,3-этилендиокси-15р(,16f -метилен-4 , 6-андростадиен- 17 p -l-cпиpo-53-пepгидpoфypaн-2-oнa растворяют в 600 мл абсолютного тетра

Реферат

Формула