Способ получения производныхфузидовой кислоты или ee солей - SU799670A3
Код документа: SU799670A3
Описание
ее солей состоит в том, что соединение общей формулы и где (in имеет вышеуказанное значени Q означает Q или группу . где RT, - низший алканоильный радикал , У - хлор, бром, йод, R - низ ший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильны радикал с 1-6 атомами углерода, бе зильный радикал, незамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим алкильным радикалом. Низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, незамещенный или замещенный в ароматическом ядре низшей ал коксигруппой, или цианометильный радикал подвергают взаимодействию с соединением общей формулы |1 , , где R и А имеют вышеуказанное значение, и полученное соедине ние общей формулы Т. в которой Q , Q,j., R / РЦ и А имеют вьшеуказанное значение, при желани подвергают гидролизу и полученную кислоту при желании превращают в с с последующим выделением целевого продукта. Соединение общей формулы под вергают взаимодействию с соединени общей формулы Ш , где Л - кислород при использовании его в качестве растворителя в присутствии серебря ной или ртутной соли, например три фторацетата или карбоната серебра или ацетата ртути, или основания, например, карбоната калия, бикарбо мата натрия или алкоголята натрия Реакцию соединения общей формулы T с соединением общей формулы ш , г Л - сера, проводят в инертном орга пичоском растворителе, предпочтит но в этаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например, едкого кали или гидрида натрия. Гидролиз полученных эфиров фузидовой кислоты проводят в водном метаноле или этаноле в присутствии такого основйния , как едкое кали или карбонат калия или натрия. Пример (1. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-1б-деацетокси-lбoi-бpoмфyзидoвoй кислоты. 1.Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-1б-эпидеацетилфузидовой кислоты. 5,38 г (10 ммоль) натриевой соли 3-О-ацетил-1б-эпидеацетилфузидовой кислоты и 2,2 г (11 ммоль) бромистого фенацила растворяют в диметилформамиде (40 мл). Через 16 ч раствор разбавляют 150 мл эфира, промывают водой (4 с 50 мл), высушиваЖ)т и выпаривают в вакууме, получают 6,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в- виде бесцветной пены. 2.Сложный фенациловый эфир З-О-адетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. , Суспензию 1,1 мл С.40 ммоль) диметилформамида и 5,05 мл (40 ммоль) фенилхлорформиата в 80 мл петролейного эфира (Г,цп 50°С} энергично перемешивают при комнатной температуре. Через час выпадает карбофенокси-N,N-диметилформимидатхлорид в виде бесцветных кристаллов, который при дальнейшем перемешивании в течение 16 ч превращается в кристаллический фенил-N,N-диметилформимидатхлорид и затем в N,N-диметилформамиддифенилацеталь при добавлении раствора 3,76 г (40 ммоль) фенола и 5,56 м (40 ммоль) триэтиламина в эфире (10 мл) . Через час триэтила1«1монийхлорид отфильтровывают и промывают 50 ми петролейного эфира, добавляют затем к фильтру 2,0 мл (27 ммоль) ацетилбромида, получают фенил-N,N-диметилформимидатбромид в .виде бесцветных кристаллов, которые собирают и промывают 20 мл петролейного эфира до удаления следов фенилацетата . Полученный аммонийбромид (6 г, 26 ММОЛЬ) очень гигроскопичен и его . немедленно добавляют к раствору 6,2 г (9,8 ммоль) сложного фенацилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в 40 мл диметилформамида . Через 48 ч при комнатной температуре, этот раствор разбавляют эфиром 100 мл), промывают 0,1 н.едким натром (100 мл) и водой (3 X 50 м), высушивают и выпаривают . в вакууме. Добавление 50 мл метанола вызывает кристаллизацию осадка, кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и получают 5,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а бромфузидовой кислоты, 141-142°С. Пример 2.. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о6-бромфузидовой кислоты. 1.В условиях прим. 1 (1) с заменой фенацилбромида другими этери фицируювдими агентами получают слож ные эфиры З-О-ацетил-16-эпидеацетил фузидовой кислоты, указанные в табл. 1. 2.В условиях прим. 1 (2) получают сложные эфиры 3-О-ацетил-16-деацетокси-16 (3 -бромфузидовой кисло ты, указанные в табл. 1. Пример 3. Сложный h-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-1б-деаце окси-1бо6-бромфузидовой кислоты. г (40 ммоль) натриевой соли 3-0-адетил-16-эпидеаи,етилфузидовой кислоты и 9,5 (44 ммоль) п-нитробен зилбромйда растворяют в диметилформ амиде (200 мл). Этот раствор оставляют при комнатной температуре на 16 ч, затем добавлшот 36 г М,Н-диметилформимидатбромида (см.получени этого реагента в примере 1 (2)) и полученный красновато-коричневый раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Метанол (700 мл) и воду (280 мл) добавляют при перемешивании для осаждения кри таллического продукта, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (3:1), высушивают, получают 26,1 г сложного п-нитробензи лового эфира З-О-ацетил-16-деацеток си-16о бромфузидовой кислоты. Tf,. 151-1750С. Пример 4. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а,-бромфуаидовой кислоты. В условиях примера 3 с применени ем этерифицирующих агентов получают сложные эфиры 3-0-с1цетил-16-деацетркси-16о (-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 2. Пример 5. Сложный бензилойый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16с6-бромфузидовой кислсэты. . 1,-Сложный бензиловый эфир 3-0ацетил-Хб -диацетилфузидовой кислоты К 84,7 г (0,17 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в 200 мл диметилформамида добавлшэт бромистого бензила 25 мл (0,21 ммол после перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре полученный раствор охлаждают до и добавляют 200 мл (2,5 ммоль) пиридина и 170 мл (1,8 ммоль) уксусного ангидрида. Через 16 ч при комнатной температуре смесь снова охлаждают до и добав ляют 50 мл воды при перемешивании и температуре ниже 15 С в течение 1 ч Затем добавляют 800 мл метанола и 400 мл воды. Осадок после перемешивания в течение 1 ч при отфильт ровывают, промывают смесью льда и холодного метанола (3 мл), высушивают и получают 68 г сложного бензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты в виде бесцвет-, ных кристаллов, , 154-158°С. 2. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. 68 г (112 ммоль) вышеуказанного сложного бензилового эфира, 46,2 г (448 ммоль) бромида натрия, 22 мл (276 ммоль) пиридина и 400 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают до , добавляют 56,5 мл (448 ммоль) фенилхлорформиата в течение 45 мин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем продукт реакции осаждают добавлением 400 мл метанола и 300 мл воды в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают , промывают смесью метанол-вода (2х 60 мл смеси - 2:1) и петролейным эфиром (3 х 30 мл) , высушивают , получают 62,9 г сложного бензилового эфира З-О-гщетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Тг,д, 124-126°С. Пример 6. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. в условиях примера 5 (1) с использованием фенацилброми-да или п-нитробензилбромида получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, которые в условиях примера 5 (2) превращшот в сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о-боомфузидовой кислоты,указанные в табл.3. Пример 7. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетркси-16с -бромфузидовой кислоты. 1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о1-бромфузидовой кислоты. 17,4 г (28 ммоль)сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты астворяют в 200 мл сухого эфира и обавляют 16 г (60 ммоль) трифенилосфина и 20 г (60 ммоль) тетраброметана . После перемешивания в течев ие, 6 ч при комнатной температуре реакионную смесь фильтруют для удаления киси трифенилфосфина. Фильтрат выаривают в вакууме и остаток очищают, роматографией на колонке с силика- , елем (циклогексан:этилацетат-8:2) получают 10,6 г сложного пивалоилксиметилового эфира З-О-ацетил-16деацетокси-16оС-бромфузидовой кисоты в виде бесцветных кристашлов HN. 120-122°С (эфир-петролейный эфир). 2. Сложный пивалоилоксиметиловый фир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16сз.бромфузидовой кислоты. 5 г сложного пивашоилоксиметило- . ого эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16об-бромфузидовой кислоты, полученного выше, эпимеризуют до 1бо11-соединения взаимодействием с 5 г тетрабутиламмонийбромида в 60 мл ацетонитрила в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и к оста ку добавляют эфир. Кристаллы отфильт ровывают, фи :ьтpaт промывают водой (2 У. 50 мл) , высушивают, выпаривают в вакууме, получают 4,87 г сложного пивалойлоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты в виде бесцветной смолы. Пример 8. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16о: -бромфузидовой кислоты. 1.Сложный ацетоксиметиловый эфир -3-0-ацетил-16-деацетокси-р)-бромфузиловой кислоты. По способу, описанному в примере 7 (1), с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузиловой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Э-бромфузидовой кислоты, Tfj 119-120 2.Сложный ацетоксиметиловый эфи 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты. По способу, описанному в примере 7 (2), с использованием ацетокси метилового эфира З-О-аце.тил-16-деацетокси-16 Ь-бромфузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Тр,(. 102-105 Пример 9. Сложный фенацило вый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16о бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1.Сложный фенациловый эфир 16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. К раствору 4,99 г (10 ммоль) нат риевой соли 16-деацетил-24,25-дигид рофузидовой кислоты Б 25 мл диметил формамида добавляют 1,99 г (10 ммол бромистого фенацила и смесь.перемешивают при комнатной температуре втечение 4 ч. После разбавления эфиров (100 мл) смесь промывают водой (4 1 25 мл), органическую фазу отдел ют, высушивают и концентрируют примерно до 20 мл, оставляют в холодил нике на 2 ч, кристаллы отфильтровывают , промывают эфиром, высушивают получают 4,52 г целевого продукта, Тр 92-94 С° (разложение). 2.Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. К перемешиваемому раствору 2,38 (4 ммоль) сложного фенацилового эфи ра 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 8 мл пиридина добавля ют 4 мл уксусного ангидрида и смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч, разбавляют реакционную смесь 60 мл диизопропилового эфира, кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 1,92 г целевого продукта, 133-1350С. 3. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацети;1-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1,26 мл (10 ммоль) фенилхлорформиата добавляют по каплям при к перемешиваемому раствору 1,59 г (2,5 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетиЛ-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, 1,03 г (10 ммоль) бромистого натрия и 0,52 мл (6,5 ммоль) пиридина в диметилформамиде (15 мл). После окончания добавления (15 мин) реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при Ос и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.Во время добавления по каплям 15 мл смеси метанолвода (1:1) к перемешиваемой смеси . происходит осаждение кристаллического вещества, которое отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают, получают 1,22 г целевого продукта, Трд. 127-129°С-. Перекристаллизация из смеси хлористый метиленметанол дает аналитически чистое вещество. Тг,. 130-1320С. Пример 10. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а;-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1.С использованием бромистого бензила или п-нитробензилбромида в условиях примера 9 (1) получают сложные эфиры 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, указанные в табл. 4. 2.В условиях примера 9 (2) с использованием сложных эфиров 1б-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают производные сложного 3-0-ацетилового эфира. 3.В условиях примера 9 (3) с использованием сложных эфиров 3-0-ацетил-16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с1С-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты приведенные в табл. 4. Пример 11. Сложный бензоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-16о (;-бромфузидовой кислоты. 1. Вензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты 35,5 г (75 ммоль) 16-эпидеацетилфузидовой кислоты растворяют 150 мл метанола и превращают в натриевую соль титрованием 5 н. едким натром, используя фенолфталеин в качестве индикатора. После выпаривания в вакууме досуха полученную аморфную соЛь натрия растворяют в 150 мл диметилформамида , добавляют 14,8 г (82,5 ммоль) хлорметилбензоата и смесь перемешивают при комнатной температуре в т чение 16 ч. Затем добавляют 200мл и смесь экстрагируют 400 мл эфира, отделяют органическую фазу, промывают водой (4x100 мл), высушивают выпаривают в вакууме, получают 44,6 г сложного бенэоилоксиметилов го эфира 16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде аморфного продукта. 2. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16сХ-бромфузидовой кислоты. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кисло ты, полученный выше, растворяют в 300 мл диметилформамида, при перем шивании добавляют 67 г (около 290 ммоль) фенил-N,N-ДИметилформими датбромида и красновато-коричневый раствор оставляют, при на 6-7 дней. К смеси добавляют 150 мл мета ола и затем при энергичном перемешивании воду из делительной воронки Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (1:1), высушивают , получают 27,1 г сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-фор мил-16-деацетокси-16о -бромфу видовой кислоты, 131-135ОС, после двух перекристаллизации из смеси эфирметанол Tп. 140-1420С. Пример 12. Сложные эфиры 3-0-формил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты. С использованием бромистого бензила , хлорметилпивалата или хлорметилацетата в условиях примера 11 (1 получают сложные эфиры 16-эпидеацет фузидовой кислоты, из которых в условиях примера 11 (2) получают сложные эфиры З-О-фенил-16-деацеток си- 16о -бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 5. Пример 13. Сложный бензило вый эфир З-О-фррмил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. 1.Сложный бензиловый эфир 16-деацетилфузидовой кисдоты. К раствору 4,97т (10 ммоль) нат риевой соли 16-деаиетилфузидовой ккслоты в 25 Г4П диметилформамида добавляют 1,5 мл (12,5 ммоль) бензи бромида и смесь перемешивсцот при комнатной температуре в течение 4 ч После добавления 100 М воды смесь экстрагируют эфиром (2 х 50 мл) и об единенные органические экстракты промывают водой (4 х 20 мл), высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 50 мл эфира, добавляют 50 мл петролейного эфира при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью эфир-петролейный эфир (1:2), высуши вают, получают 4,92 г целевого продукта , Tfl,117-119°C. 2.Сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деаиетилфузидовой кислот 4 мл уксусномуравьиного ангидрида добавляют по каплям при и перемешивают раствор 4,52 г (8 ммоль) сложного бензилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты в 8 МП пиридина, и смесь выдерживают при низкой температуре в течение 15 мин. При разбавлении перемешиваемой реакционной смеси 40 мл диизопропилового эфира осаждается кристаллический продукт. После выдерживания в холодильнике в течение 2 ч кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают , получают 4,05 г целевого продукта, Т 143-145С. Перекристаллизация из смеси эфир-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый образец с Тпл. 145-147 с. 3. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16а:-бромфузидовой кислоты. условиях примера 5 (2) с использованием сложного бензилового эфира З-О-формид-16-деацетилфузидовой ° кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деацетокси-16а;-бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл. 125-127°С. Пример 14. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-фОрмил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты . 1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты. К раствору 5,8 г (10 ммоль) аморфной соли серебра 16-деацетилфузидовой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 1,4Е мл (10 ммоль) хлорметилпивалата и смесь перемешивеиот при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают эфиром (2 У 25 мл). Объединенный фильтрат и промывные воды разбавляют эфиром (100 мл), полученную смесь промывают водой (4 50 мл) и органическую фазу высушивают и выпаривсшт в вакууме, получают сложный эфир в виде желтоватой пены, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель циклогексанэтилацетат - 3:7) дает сложный эфир в виде аморфного продукта, который кристаллизуется. Спектр ЯМР (CDCl,,,f огн 0,90 (д., ЗН), 0,93 (С, ЗН), 0,98 (С, ЗН), 1,22 (С, 9Н), 1,38 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (2 ушир. С, 6Н), 2,99 ( М, 1Н), 3,77 (М, 1Н), 4,33 (М, 1И), ,00 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,15 и ,42 (Д, I 7,2 Гц). 2. Сложный пивалоилоксиметиловый фир 3-0-формил-1б-деацетилфузидовой ислоты. в условиях примера 13 (2) с исполь ованием сложного пивалоилоксиметиового эфира 16-деацетилфузидовой ислоты получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.
3. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-1б-деацетокси-1бо -бромфузидовой .кислоты.
При использовании сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты в условиях примера 5 (2) получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1б01;-бромфузи довой кислоты в виде бесцветной пены
Спектр ЯМР (CDClj , сГ отн. ТМС): 0,78 (С, 38), 0,87 (Д, I 7,3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,23 (С, 9Н), lj47 (С, ЗН), 1,61 И 1,68 (ушир. С, 6Н), 3,45 (М, 1Н), 4,35 (М, 1Н), 5,08 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,62 (М, 1Н), 5,82 И 5,92 (Д, I 6,2 Гц) и 8,15 (ушир. С, 1Н).
Пример 15. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-1бО -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
1. Сложный ацетоксиметиловый эфир 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
К раствору 20,6 г (40 ммоль) калиевой соли 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 160 мл диметилфсрмамида добавляют 4 глл (44 ммол хлорметилацетата и смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 18 ч. После разбавления 500 мл эфира смесь промывают водой (2. 150, 4 . 75 мл) и органический слой высушивают и выпаривают в вакууме , получают целевой продукт в виде бесцветной пены.
2. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
К перемешиваемому раствору (40 ммоль) полученного сложного эфира и 20,6 г (0,2 ммоль) бромистого натрия в 200 мл диметилформамида добавляют по каплям при 25,2 мл (0,2 ммоль) фенилхлорформиата, затем смесь перемешивают при в течение 3-4 ч и при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Осадок хлористого натрия отфильтровывают и промывают диметилформамидом |(2 )С25 мл). К объединенному фильтрату и промывным водам добавляют
300 мл смеси метанол-вода (1:1) при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают , промывают смесью метанолвода (1:1), высушивают, перекристал лизовывают из смеси эфир-диизопропиловый эфир, получают 15,35 г целевого продукта, Тр. 126-127°С.
Пример 16. Сложные эфиры 16-деацетокси-16о4-бромфузидовой кислоты. При использовании сложных бензилового, фенацилового, пивалоилоксиметилового , ацетоксиметилового или бензоилоксиметилового эфиров 16-эпидеацетилфуз.идовой кислоты в
условиях примера 7 получают сложные эфиры 16-деацетокси-16а -бромфузидовой кислоты, перечисленных в табл.6.
Пример 17. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16-о5-бромфузидовой кислоты.
К раствору 6,98 г (10 ммоль)сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил- 16-деацетокси- 16о1 -бромфу зидов ой кислоты в 70 мл ацетона добавляют 3 мл реактива Джонса и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 100 мл эфира и 70 мл воды смесь перемешивают еще в течение 10 мин. Органический слой отделяют и водный слой вторично экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют примерно до 50 мл, оставляют в холодильнике на 1 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают ледяным эфиром, высушивают, получают 5,37 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16ог-бромфузидовой кислоты, Т пл, 120121°С . При концентрировании .маточной жидкости получают еще 0,95 г целевого продукта, Тпц. 114-115°С. Перекристаллизация из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир дает аналитически чистое вещество, Тл, 120-121с.
При р 18. Сложный бензиловый эфир З-О-ацетил-п-кето-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты.
В условиях примера 17 с использованием сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (СОСЦ , (f отн. ТМС): 1,00 (С, ЗН), 1,65 (С, ЗН), 1,02 (Д, ЗН), 1,27 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 2,06 (С, ЗН), 3,30 (М, 1Н), (М, 1Н), 0,05 (М, 1Н), 5,22 (СГ, 2Н), 5,60 (М, 1Н), 7,35 (С, 5Н).
Пример 19. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-п-кето-16-деацетокси-16Ы-бром-24 ,25-дигид рофузидовой кислоты.
С использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-16 деацетокси-16С1 .-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в условиях приме1 а 17 получают сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-формил-п-кето-16-деацетокси-16оС-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (CDClj.c отн. ТМС): 0,87 (Д, 3 5,5 Гц), 1,02 (С , ЗН), 1,04 (С, ЗН), 1,25 (С, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 3,35 (М, 1Н), 5,10 (М, 1Н), 5,68 (М, 1Н), 5-,81 и 5,90 (Д, I 5i5,2 Гц) и 8,15 (М, 1Н). Пример 20. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-кето-16-деацеток си-16о -бромфузидовой кислоты. 1..Сложный ацетоксиметиловый эфи З-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты . К раствору 3,06 г (6 ммоль) кали евой соли З-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты и 30 мл диметилформ амида добавляют 0,6 мп (6,6 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют 100 мл эфира и промывают водой (4 30 мл). Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают в вакууме, получа ют 3,2 г целевого продукта в виде бесцветной пены. 2. Сложный ацетоксиметиловый эфи 3-кето-16-деацетокси-16о брЬмфувидо вой кислоты. В условиях примера Jr5 с использо ванием сложного ацетоксиметилового эфира 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир З-кето-16-де ацетокси- 16о-бромфузидовой кислоты, ТПА. 144-145 С. Пример 21. Сложный метокси метиловый эфир З-О-ацетил-16-деацет окси-16 -хлорфузидовой кислоты. 1,4 г (2,5 ммоль) сложного меток симетилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, 2,6 г (10 ммоль) трифенилфосфина и 1,3 г (10 ммоль) N-хлорсукцинимида растворяют в 50 МП сухого эфира перемешивают 1 ч при , окись трифенилфосфина отфильтровывают и филь рат выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на осиликагеле (циклогексан:этилацетат - 7:3) в безводных условиях, получают 1,14 г сложного метоксиметило вого эфира 3-0-ацетил-16-дес1цетокси-16| -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из петролейного эфира и затем из циклогексана, Т„л 1451510с . Пример 22. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16|Ь .-хлорфузидовой кислоты. Карбофенокси-N,N-диметилформими ,дат-хлорид получают при добавлении 0,3 г (2,4 ммоль) фенилхлорформиата и 15 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 50 мг (0,82 ммоль) сложного бензилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, через 16-4 реакционную смесь разбавляют 100 мл эфира, промывают 2,5 мл 2 н. едкого натра и водой (3 % 25 мл), высушивают и выпаривают в вакууме, получают 480 мг сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 | )-хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из смеси эфирпетролейный эфир, Т 163165°С . Перекристаллизация из смеси этилацетат-петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Тп-д. 165-16бОс. Пример 23. Сложный бензиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16| -хлорфузидовой кислоты. К охлажденному льдом раствору 1,36 г сложного бензилового эфира З-О-сщетил-16-деацетилфузидовой кислоты , 10 мл диметилформамида и 0,44 мл пиридина добавляют 1,13 мл фенилхлорформиата в течение 30 мин, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, полученный раствор разбавляют 100 мл эфира, промывают 25 мп 2 н. едкого натра и водой (3 х 50 мл) высушивают и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл эфира и осаждают петролейным эфиром, получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1бо1-хлорфузидовой кислоты, Тг,д. 115-117° С. Перекристаллизация из смеси этилацетатпетролейный эфир повышает дО 120-122с. Пример 24. 16-Деацетокси-16| -изoпpoпилтиoфyзидoвaя кислота. 1. Сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-Г6р|-изопропилтиофузидовой кислоты. 28,6 г (40 ммоль) сложного п-нитробензилового эфира З-ацетил-16-деацетокси-16с )1-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (10 г, 85% чистоты, 150 ммоль) и 30 мл (320 ммоль) изопропилмеркаптана в 100 мл этанола и суспензию перемешивают в течение четырех дней. Затем добавляют 500 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью вода-этанол (1:2) и высушивают, получают 21,5 сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-1б1Ь-изопропилтиофузидовой кислоты , Трд. 157-16lOc. 2. 16-Деацетокси-16|Ь-изопропилтиофузидовая кислота. Суспензию вышеуказанного п-нитроензилового эфира в смеси 800 мл танола и 200 мп 2 н. водной гидоокиси натрия нагревают при течение 3 ч. Полученный темный аствор подкисляют 125 мл 4 н. соляой кислоты и обрабатывают в течение 5 мин 5 г активированного угля, поа смесь горячая. После фильтрования обавляют 500 мл воды и затем после хлаждения до комнатной температуры ристаллический продукт отфильтровыают , промывают водой и высушивают, олучают 14,1 г 16-деацетокси-16р)изопропилтиофузидовой кислоты, у,. 223-229 с, перекристаллизация лл. з 2-бутанона дает аналитически Тпд 229-231°С. истое соединение. Пример 25. Простые 1б Ь-тиофиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.
1.Простые 1б|4-тиоэфиры сложного -нитробензилового эфира 3-0-ацетил16-деацетоксифузидовой кислоты.
По методике, описанной в примете 24 (1), с использованием меркапанов , перечисленных в .табл.7, полу ают 16|)-простые тиоэфиры сложного -нитробензилового эфира 3-0-ацетил16-деацетоксифузидовой .кислоты, казанные в табл. 72 .1б(}-Простые тиоэфиры 16-деацетксифузидовой кислоты.
По методике, описанной s примее 24 (2), получают простые ISp-THOэфиры 1б-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 8.
Пример 26. 16-Деацетокси-16}Ь-изопропилтио-24 , 25-дигидрофузидовая кислота.
1.Сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16|)-изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 24 (1), изсложного п-нитробензилового эфира З-О-ацатил-16-деацетокси-1б0 бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный п-нитробензиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-1б )-изопропилти о-24-25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, ТПА. ИЗ-Иб С.
2.16-Деацетокси-16} 1-изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидовая кислота.
По методике, описанной в примере 24, из сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16| -изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты, получают 16-деацетокси-16 Ь -и 3 опро пи лтио- 24,2 5-дигидрофузидовую кислоту, Tf. 232-234 0.
Пример 27. 16-Деацетокси- 16|)-циклогексилтиофузидовая кислота.
г (2 ммоль) сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16а;-бромфузидовой кислоты добавляют к раствору гидроокиси калия (400 мг, 85% чистоты,6,1 ммоль) и 2 мл (16 ммоль) циклогексилмеркаптана в этаноле (100 мл) и полученный в результате раствор оставляют при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют 150 мл эфира, промывают водой (3X 75 мл), высушивают
и выпаривают в вакууме, оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 Ь-циклогексилтиофузидовой кислоты, растворяют в 80 мл этанола и добавляют 20 мл 2 н. водной гидроокиси натрия. После перемешивания в течение 3 ч при добавляют 100 мл воды и полученный темный раствор -подкисляют 15 мл 4 н. соляной кислотой и экстрагируют дважды эфиром. Объединенные органические фазы промывают -водой (ЗУ 50 мл), высушивают и -выпаривают.
Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир-петролейный эфир-уксусная .кислота - 70:30:0,5) в безводных условиях , получают 16-деацетокси-16 -циклогексилтиофузидовую кислоту, .. 215-220 0 (эфир - петролейный эфир). Перекристаллизация из смеси этилацетат - петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Тп, 216-220 0.
По методике, описанной в примере 27, получают простые 16|Ь-тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 9.
Пример 28. 16 Деацетокси-16| )-этилтиофузидовой кислоты.
К раствору 2,5 мл (34 ммоль) этилмеркаптана в 10 мл диметилформамида добавляют гидрид натрия (650 мг, 55%-ный суспензии в масле, 15 ммоль) . Когда заканчивается полностью выделение водорода, добавляют сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16 -деацетокси-160 - бромфу зидовой кислоты (750 мг, 1,1 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и экстрагируют
1н. соляной кислотой (25 мл) и водой (2 X 25 мл). Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают
в вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир - петролейный эфир-уксусная кислота - 40:60:0,5) в безводных условиях и получают 3-0-ацетил-деацетокси-16 -этилтиофузидовую кислоту в виде бесцветной смолы, которую растворяют в смеси этанола (20 мл) и 2 н. водной гидроокиси натрия (5 мл) и оставляют при 75 С на
2ч. Затем реакционную смесь подкисляют 1 н. соляной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом {50 мл).
Органическую фазу промывают дважды водой (20 мл), высушивают, выпаривают в вакуукю, получают масло, которое кристаллизуют из эфира петролейного эфира, Тщ 195-198°С.
По методике, описанной в примере 28, получают простые 16||Ь-тиоэфиры16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 10.
Пример 29. 16-Деацетокси-16р - d -метилтетразол-5-илтио)-фузидовая кислота.
Следуя методике, описанной в приJ мере 27, с использованием 5-меркапто-1-метилтетразола получают 16-деацетоксн-16|Ь- d -метилтетразол-5-илтио )-фузидовую кислоту.
Спектр ЯМР (CDClj ,сЯотн. ТМС : 1,00 (С, ЗН), 1,06 (С, ЗН), 1,40 0 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н; , 6,17 (М, 1Н), 3,75 (М, 1НЬ 3,87 (с, ЗН), 4,37 (м, 1Н) и 5,42 (м, 1н) .
П р и М е р 30. 16-Деацетокси-16 - (2,5 -дихлорфенилтио)-фузидо5 вая кислота. Следуя методике, описанной в при мере 27, с использованием 2,5-ди-хло фенилмеркаптана получают 1б-деадето си- 1б-р|- (2, 5-дихлорфенилтио) -фузидо вую кислоту, Трд, 161-164 С. П. р и е р 31. 1б(5-Тиоэфиры-1б-деацетоксифузидовой кислоты. По методике, описанной в примере 27, получают соединения, указанные в табл. 11. Пример 32. 11-Кет0-16-деацетокси-16 5-изопропилтиофу видовая кислота. В условиях, описанных в примере 27, из сложного фенацилового эфи ра 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси1бс )6-бромфузидовой кислоты и изопро пилмеркаптана получают п-кето-1б-деацетокси-1б -изопропилтиофузидовую кислоту с Тщ. 167-169С. Пример 33. п-Кето-16-деаце ОКСИ-16Р1-ИЗОПРОПИЛТИО-24, 25-дигидрофузидовая кислота. Следуя методике, описанной в при мере 27, из сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-11-кето-16-деацетокси-16 -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты и изопропилмеркап тана получают 11-кето-16-деацетокси-16| 1-изопропилтио-24 ,25-дигидрофу зидовую кислоту с Трл. 189-1910с. П р и м е р 34. З-Кето-16-деаце окси-16 Ь -изопропилтиофузидовая кислота . Следуя методике, описанной в при мере 27, из адетоксиметилового эфира 3-кето-16-деадетокси-16о бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают З-кето-16-деацетокси-16р )-изопропилтиофузидовую кислоту, Tj 200-2030с. р и м е р 35. 16-Деацетокси-16р -этоксифузидовая кислота. 16,55 г (60 ммоль) карбоната серебра добавляют к суспензии 20,94 г (30 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-1.6ai-бромфузидовой кислоты в 300 мя эта нола, смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворимое вещество отфильт ровывают и промывают этанолом (2 X 30 мл). К объединенным фильтра,ту и промывным водам добавляют 5 н. водной гидроокиси натрия (120 мл и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, большу часть этанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют этилацетат (150 мл и воду (100 мл). Смесь подкисляют 4 н. соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (5Q мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме, получают маслянистый остаток, который кристаллизуют из диизопропилового эфира, бесцветны кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получают 5,42 г 16-деацетокси-16 -этоксифузидовой кислоты, Тпд. 169-171®С. После обработки маточной жидкости дополнительно получают 2,2 г целевого продукта, . 168-170 С. Две перекристаллизации из смеси метанол-диизопропиловый эфир дают аналитически чистое соединение, . 177-178с. Пример 36. 16-Деацетокси-16 )-алкилоксифузидовые кислоты. При замене этанола спиртами, перечисленными в табл. 12, по методике, описанной в примере 27, получают 16-деацетокси-16р1-алкил-оксифузидовые кислоты, указанные в табл. 12. Пример 37. 16-Деацетокси-16| )- (2-фторэтокси)-фузидовая кислота . К раствору сложного бензоилокси1 етилового эфира З-О-формил-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты (8,75 г, 12,5 ммоль) в 25 мп 2-фторэтанола добавляют 6,89 г (25 ммоль) карбоната серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в отсутствии света в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают, промывают дважды эфиром и объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Оставшееся масло, содержащее неочищенный сложный бензоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-1б| - (2-фторэтокси)-фузидовой кислоты, растворяют в 85 мл метанола, добавляют 3,46 г (25 ммоль карбоната калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Основную часть растворителя удаляют выпариванием в вакууме и к остатку добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира. После подкисления перемешиваемой смеси 1 н. соляной кислотой органический слой отделяют , водный слой дважды экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции. Эфирный раствор экстрагируют 0,5 н. .гидроокисью натрия (3 X 50 мл) и промывают водой (3 X25 мп). К объединенным водным фазам и промывным водам добавляют эфир (100 мл) и перемешиваемую смесь подкисляют 4 н. соляной кислотой. После отделения органического слоя водный слой экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органиеские экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и ыпаривают в вакууме. Полученный морфный остаток растворяют в 30 мл иизопропилового эфира и при потираИИ палочкой о стенки сосуда осажается кристаллическое вещество. осле выдерживания в холодильнике течение ночи кристаллы отфильтроывают , промывают диизопропиловым фиром и высушивают, получают 2,32 г
1б-деацетокси-1б -( 2 фторэтокси) -фузидовой кислоты, Трд. 153-1бО С. Дополнительно из маточной жидкости получают 0,48 г целевого продукта С; Тпд 155-159 С. Двойная перекристаллизация из смеси метанол-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый продукт, Т 162-1620с.
Пример 38. 16-Деацетокси--16ft -алкилоксифузидовые кислоты.
По методике, описанной в примере 37, получают 1б-деацетокси-16{ -алкилоксифузидовые кислоты, указанные в табл. 13.
Пример 39. 16{3-Простые эфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты. По методике, описанной в примере 37, получают 1б -простые эфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, ука ванные в табл. 14.
Пример 40. 16-Деацетокси-1б )-этокси-24,25-дигидрофузидовая кислота.
В условиях, описанных в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацитил-16-деацетокси-1б|Ь-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают 1б-деацетокси-16|5-этокси-24,25-дигидрофузидовую кислоту, Тр/ 192-193
Пример 41. 16-Деацетокси-16р )-алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты.
Следуя методике,- описанной в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают 16-деацетокси-16 Ь-алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты, указанные в табл. 15.
Пример 42. 11-Кето-16-деацетокси-1б| )-этоксифузидовая кислота К суспензии 5,57 г (8 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетИл-11-кето-16-деацетокси-16о (,-бромфузидовой кислоты в 60 мл этанола добавляют 4,41 г (16 ммоль) карбоната серебра и, защитив смесь от света, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (2Х 20 мл). Объединенный фильтрат и промывные водея, содержащее неочищенный сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-11-мето-16-деацетокси-163-этоксифуэидовой кислоты разбавляют этанолом (80 мл), добавляют 5 н.водный раствор гидроокиси натрия (32 мл) и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, к оставшемуся маслу добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира и перемешиваемую смесь подкисляют добавлением 4 н. соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют 100 мл эфира и объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на сйликагеле (смесь эфир - петролейный эфир - уксусная кислота в безводных условиях - 50:50:0,5) и полученный 5 желтоватый аморфный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 2,12 г 11-кето-16-деацетокси-16/}-этоксифузидовой кислоты, . 166.-167 С. Перекристаллизация Q ИЗ смеси эфир - диизопропиловый эфир дает аналитический образец, Т, 167168С .
Пример 43. 11-Кето-16-деацетокси-16|5- (2-фторэтокси)-фузидовая кислота.
По способу, описанному в примере 42, получают 11-кето-16-деацетокси-16|5- (2-фторэтокси)-фузидовую кислоту , в виде бесцветного аморфного
порошка. Соединение может быть превращено в кристаллическую натриевую соль (см.пример 45).
Пример 44. З-Кето-16-деацетокси-16 -этоксифузидовая кислота.
Следуя методу, описанному в примере 37, из ацетоксиметилового эфира 3-кето-16-деацетокси-16а -бромфузидовой кислоты и этанола получают 3-кето-16-деацетокси-16/&-этоксифузидовую кислоту, Тп/1. 177-179с.
Пример 45. Натриевые соли 16/1-простых эфиров, 16/2-простых тИоэфиров 16-деацетоксифузидовой кислоты и ее 3- и 11-кето-производных.
Раствор (10 ммоль) соответствующей фузидовой кислоты в 25 мл метанола титруют 2 н. метанольной гидроокисью натрия, используя фенолфталеин в качестве индикатора. После выпаривания досуха в вакууме получают маслянистый или аморфный остаток, который обрабатывают ацетоном (приблизительно 100 мл), полученный раствор концентрируют примерно до половины объема, и при потираний палочкой о стенки стакана желаемая соль натрия начинает кристаллизоваться. Смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, затем кристаллы собирают , промывают ацетоном и высушивают, получают чистую натриевую соль.
Натриевые соли, полученным этим методом, даны в табл. 16.
Пример 46. Калибвая соль 16-деацетокси-16})-(2-оксиэтокси)-фузидовой кислоты.
Раствор из 2,64 г (5 ммоль) в расчете на полугйдрат 16-деацетокси-16 .( 2-оксиэтокси)-фузидовой кислоты в 10 мл метанола титруют по фенолфталеину 2 н. метанольной гидроокисью калия. После выпаривания досуха в вакууме полученный аморфный остаток растворяют в 2,5 МП метанола, добавляют 60 мл ацетона и смесь концентрируют примерно до 15 мл при пониженном давлении. Выпавшие при потираний палочкой о стенки стакана
бесцветные кристалль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают, получают 2,32 г целевого продукта.
.Таблица 1
Реферат
Формула
