Способ получения стероидных сложных эфиров - SU1493111A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых производных кортикостероидов , а именно стероидных слож- -ных эфиров общей формулы

Q - О - С - R I/ О

(I)

МО

;С

,rJ

и

Ч:н2сн с11з

СМ

Реферат

Изобретение касается производных кортикостероидов ,в частности, получения их сложных эфиров, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут этерификацией соответствующего гидроксилсодержащего замещенного стероида соответствующей кислотой или ее галогенангидридом. В качестве целевого вещества выделяют будезонид-21-пальмитат (-лаурат, -миристат,-стеарат,-олеат)

бетаматазон-21-лаурат(-миристат, -пальмитат, -олеат)

бетаметазон-17-валерат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат)

флуметазон-21-лаурат(-пальмитат, -стеарат, -олеат)

флуметазон-17-пропионат-21-лаурат (-миристат, -пальмитат, -стеарат)

флунизолид-21-лаурат-(-миристат, -пальмитат, -стеарат)

беклометазон-17-пропионат-21-пальмитат или дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат. Новые вещества проявляют противовоспалительные и антиаллергические свойства с более пролонгированным действием в сравнении с известными аналогами, причем их местное действие на очаг поражения (блокирование отека одного легкого без влияния на другое) расширяет область их использования. Кроме того в сравнении с контролем эти вещества не оказывают влияния на прибавление в весе при дозе 335 нмоль/кг. 2 табл.

Формула

где Q - означает остаток формулы

или

НО

или

но

или

или

CHi

.

0

или

СНг с-а

.ОСПСН2СИэ -С1Ь

где

R , - насыщенная или ненасыщенная,

прямая или разветвленная С ц-С j-алкильная группа; R - атом водорода, или

сосен ) jCH группа, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых стероидных сложных эфиров, обладающих противовоспалительными и антиаллергическими свойствами и более пролонгированным действием в

1А93111

5

0

5

0

5

0

5

0

5

сравнении с известными лна,чо1 ами подобного деГк тпия.

Масс-спектр(змс-грические данные получены химическим ионизационным масс-спектрометрическим (метан - газ) анализом, причем все эти данные согласуются с молекулярными весами соединений. Степень чистоты каждого соединения определяют с помощью системы ЖХВР (жидкостной хроматографии с высоким разрешением) с использованием колонки микро-Бондапак С | (ЗООх X 3,9 мм - внутренний диаметр) при расходе потока 1,0 мл/мин и смеси этанола с водой в соотношениях от 70:30 до 90:10 в качестве подвижной фазы.

Пример 1. Будезонид-21- -пальмитат.

1 ммоль будезонида растворяют в 20 МП пиридина. В раствор при добавляют 2 ммоль пальмитоилхлорида, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. С охлаждением добавляют смесь 2М соляной к)слоты с льдом до возникновения кислой реакции. Далее смесь подвергают экстракционной обработке тремя пор- 1у{ями по 50 МП хлороформа. Органическую фазу последовательно встряхивают с 5%-ным бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Cbipoit материал чистят препаративной тонкослойной хроматографлческо обработкой (сили- кагель; 3% ттанола и 97% хлороформа). Выуод АО. Степень чистоты 95,5%. ; имический ионизациоиньй масс-спект- рометрический анализ (М1--МС, метан ) , М +29 697.

Пример 2. Ггудезонид-21- -лзурат.

В розультлте реакции 0,5 ммоль иудезояида с 0,25 мл х юристого лау- рила в 3 мл пиридина в соответствии с примером i после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 3% этанола и 97% хлороформа) получают указанное соединение. Выход 47%. ХИ-МС (метан ) .

Пример 3. Будезонид-21-ми- ристат.

Хлористый млристрил синтезируют кипячением с обратным холодильником 7,0 г миристиновой кислоты и 9 мл хлористого ту|инила в 100 шч трихлорэтилена в течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают.

2 ммоль будезоиида и 2,4 ммоль хлористого миристоила в 40 мл хлористого метилена обрабатывают вы- держкой совместно с 2,4 ммоль три- этиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре . Затем в смесь добавляют хлористого метилена и органическую фазу последовательно обрабатывают 1М соляной кислотой и тремя порциями по 100 мл воды. В результате хро матографической обработки (Сефадекс LH20, хлороформ) после сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителя с достижением 65%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,2%. ХИ-МС (ме- тан) :МН 641,- .

Пример 4. Будезонид-21-ми- ристат (способ А).

1 ммоль будезонида, 1 ммоль ми- ристиновой кислоты и 5 мг п-толуол- сульфокислоты подвергают кипячению с обратным холодильником в 30 мл бензола в течение 5 ч. Органическую фазу последовательно встряхивают совместно с 5%-ным бикарбонатом натрия и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. В результате очистки препаративной тонкослойной хроматографической обработкой получают указанное соединение , идентичное соединению, которое выделяют по примеру 1.

Пример 5. Будезонид-21-сте арат.

В результате реакции 1 ммоль будезонида с 1,0 мл стеароилхлорида в 6 МП пиридина в соответствии с из- ложенньп4 в примере 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель} 3% этанола и 97% хлороформа) получают указанное соединение. Выход 74%. ХИ-МС (метан) : МН , 697; М + 29 725.

Пример 6. Будезонид-21- -олеат.

В результате реакции 1,16 ммоль будезонида и 1,4 ммоль хлористого слеила в 50 мл хлористого метилена с 1,4 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после обработки согласно примеру 3 и хроматографической обработки (силикагель смесь гексана с ацетоном в со

Q 5 0

5 Q

5

0

5

0

5

отношении 40 ; 20) с достижением 22%-ног о выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,7%. ИХ-МС (метан) : МП 695, М + 9 723.

Пример 7. Бетаметазон-21- -лаурат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 2,4 ммоль хлористого лаурина в 20 мл диметилформамида с 2,4 ммоль триэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида, осуществления процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силика- гель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 60:40) с достижением 22%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 92,7% ИХ-МС (метан) : МН 575; 29 603.

Пример 8. Бетаметазон-21- -миристат.

В результате реакции 2 ммоль бе- таметазона и 2,4 ммоль хлористого миристоила в 40 мл хлористого метилена и 5 мл диметилформамида с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после вьшари- вания диметилформамида, осуществления процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 29%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97%. ИХ-МС (метан) 603-, М + + 9 631.

Пример 9. Бетаметазон-21- -пальмитат.

В результате реакции 0,5 ммоль бетаметазона с 1,0 ммоль пальмитоилхло- рида в 10 мл пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 3% этанола и 97% . хлороформа) получают указанное соединение . Выход 33%. ИХ-МС (метан) : : МН 631, + 29 659.

Пример 10. Бетаметазон-21- -олеат,

В результате реакции 2 ммоль бетаметазона и 3 ммоль олеоилхлорида в 20 мл диметилформа№1да с 3 ммоль триэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч при ком)атной темпер туре после выпаривания днметил- формамида, процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20; хлороформ) получают указанное соединение. Степень чистоты 96,7%. ИХ-МС (метан) : : МН 657; М- -i- +9 685.

Пример 11. Бетаметаэон-21- -лаурат-17-валерат.

В результате реакции 2 ммоль бетаметазон-17-валерата и 2,4 ммоль лауроилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при крмнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20j хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,8%. ИХ-МС (метан) : МН 659,- М + 29 687.

Пример 12. Бетаметазон-21- -миристат-17-валерат.

В результате реакции 2 ммоль бет метазон-17-валерата и 2,4 ммоль ми- ристоилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20j хлороформ) с достижением 62%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95,5%. ИХ-МС (метан) : МН 687; И + 29 715.

Пример 13. Бетаметазон-21- -пальмитат-17-валерат.

В результате реакции 1 ммоль бет метазон-17-валерата и 1,2 ммоль пал митоилхлорида в 50 мл хлористого метилена с 1,2 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20, хлороформ) с достижением 63%-кого выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95,9%, ИХ-МС (метан) : МН 715; 29 743.

П р и м е. р 14, Бетаметазои-21- -стеарат-17-валерат.

В результате реакции 2 ммоль бет метазон-17-валерата и 2,4 ммоль сте арилхлорида в 90 мл хлористого метилена с 2,4 ммоль триэтиламинав 10 м

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

хлористого метилена в течение 2 ч при ком 1атной температуре после процедуры , описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH-20; хлороформ в смеси с гептаном и этанолом в соотношении 20:20:1) с достижением 59%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 92%. ИХ-МС (метан) : : М 743,- М + 29 771 .

Пример 15. Флуметазон-21- -лаурат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в хлористом метилене в течение 2 ч при комнатной температуре после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 64%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,7%. ИХ-МС (метан) : МН 593; М + 29 621 .

Пример 16. Флуметазон-21- -пальмитат.

В результате реакции 0,5 ммоль флуметазона с 1,0 ммоль пальмитоил- хлорида Б 10 МП пиридина в соответствии с примером 1 после препаративной тонкослойной хроматографической обработки (силикагель; 3% этанола и 97% хлороформа) получают указанное соединение. Выход 38%. Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : МН 649; М -t- 29 677.

Пример 17. Флуметазон-21- -стеарат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль стеарилхло- рида в 5 мл диметилформамида и 40 мл хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после вьшаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (си- ликагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 38%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 90%, ИХ-МС (метан) : МН 677.

Пример 18. Флуметазон-21- -олеат.

В результате реакции 1,0 ммоль флуметазона и 1,5 ммоль олеоилхлорида-в 5 М.Ч диметилформамида и 40 м хлористого метилена с 1,5 ммоль три этиламина в 10 мгт хлористого метилена после выпаривания диметилформамида процедуры, описанной в примере 3 и хроматографической обработки (сил кагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 12%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,2% ИХ-МС (метан) : МН 675-, Н + + 29 703.

Пример 19. Флуметазон- -21-лаурат-17-пропионат.

В результате реакции 1 ммоль флу метазон-17-пропионата и 1,5 ммоль лауроилхлорида в 40 ип хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после про цедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (сили- кагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 33%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 94,4%. ИХ-МС (метан) : Ш 649; М + 29 677.

Пример 20. Флуметазон-21- -миристат-17-пропионата.

В результате реакции 1 ммоль флу- метазон-17-пропионата и 1,7 ммоль миристоилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 1,7 ммоль триэтиламина в 10 МП хлористого метилена после про- цедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (сили- кагель смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 55%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 96,7%. ИХ-МС (метан) : М 677.

Пример 21. Флуметазон-21- -пaл ьмитат- 1 7-пропионата .

В результате реакции 2,8 ммоль флуметазон-17-пропионата и 3,3 ммоль пальмитоштхлорида в 150 мп хлористр- го метилена с 3,3 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описан 1ой в примере 3, и хроматографической обработки (Се- фадекс LH20; хлороформ) с достижением 14%-нйго выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,8%. ИХ-МС (метан) : МН 705; + 29 733.

Пример 22. Флуметазон-17- -пропионат-21-стеарат.

5

Q

0

5

0

5

В результате реакщш 1,0 ммоль флуметазон-17-пропионата и 1,5.ммоль стеароилхлорида в 40 мп хлористого метилена с 1,5 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (сн- ликагель; смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 44%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 95%. ИХ-МС (метан) : МН 733; - 761.

Пример 23. Флунизолид-21- -лаурат.

В результате реакции 0,3 ммоль флунизолида и 0,64 ммоль лауроилхлорида в 20 МП хлористого метилена с 0,64 ммоль триэтиламина в 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматогра- фической обработки (силикагель,смесь гексана с ацетоном в соотношении 70:30) с достижением 65%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 97,6%. ИХ-МС (метан) : : МН 612; М + 29 645.

Пример 24. Флунизолид-21- -миристат.

В результате реакции 0,5 ммоль флунизолида и 0,65 ммоль хлористого миристоила в 20 мл хлористого метилена с 0,65 ммоль триэтиламинав 5 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (силикагельJ смесь гексана с ацетоном в соотноше1ши 60:40) с достижением 54%-ного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : : МН 645; М + 29 673.

Пример 25. Флунизолид-21- -пальмитат.

В результате реакции 433 мг фпунн- золида, 400 мг пальмитоилхлорида и 500 мг триэтиламУ1на в 8 мп хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и препаративной хроматографической тонкослойной обработки (силикагель, хлороформ) получают указанное соединение.с достижением 29%-ного выхода. Степень чистоты 98,5%. ИХ-МС (метан) : МН « 673j М + 29 701.

Пример 26. Флунизолид-21- -стеарат.

В результате реакции 0,46 ммоль флунизолида и 0,7 мколь стсароил- хлорида в 40 мл хлористого метилена с 0,7 ммоль триэтиламина в 10 мл хлористого метилена после процедуры, описанной в примере 3, и хроматогра- фической обработки (силикагель; смес гексана с ацетоном в соотношении 70 :30) с достижением 53%гного выхода получают указанное соединение. Степень чистоты 92%, ИУ-МС (метан) : МН 701, 29 729.

Пример 27. Беклометазон-21- -пальмитат-17-пропионат.

В результате реакции 40 мл бекло- метазон-17-пропионата, 100 мг пальми тоилхлорида и 50 мг триэтиламина в 5 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и препаративной тонкослойной хромато- графической обработки (силикагель: 3% этанола и 97% хлороформа) с достижением 54%-ного выхода получают указанное соединение. ИХ-МС Сметан ) : МН 703.

Пример 28. Дексаметазон- -21-пальмитат-17-пропионата.

В результате реакции 4 ммоль де- ксаметазон-17-пропионата и 8 ммоль пальмитоилхлорида в 100 мл хлористого метилена с 8 ммоль триэтиламина в 30 мл хлористого метилена в течение 2 ч при комнатной температуре после процедуры, описанной в примере 3, и хроматографической обработки (Сефадекс LH20J смесь гептана с хлороформом и этанолом в соотношении 20:20:1) с достижением 25%-ного выхода получают указанное соединение Степень чистоты 96%. ИХ-МС (метан): 715.

Биологические испытания. Противовоспалительное действие.

Внутритрахеальная инстшшяция шариков Сефадекс крысам приводит к бронхиальному, а также альвеолярному воспалению. Это вызывает интер- стициальный легочный отек, что приводит к увеличению веса легких, поэтому такое воспаление можно классифицировать как увеличение веса легких в сравнении с легкими животных контрольной группы, подвергнутых инстилляции солевого раствора. Образованию легочного отека можно препятствовать предварительной обработкой глюкокортикоидами, пред

0

5

0

5

0

5

0

5

почтительнее локальным введением в организм путем пнутпитрахеальной ин- СТ)ШЛЯЦ1 И или ингаляции. Идеальное противовоспалительное действие должно быть достигнуто только местной глюкокортикоидной обработкой легких , а не остального тела, поскольку такая длительная обработка способна привести к терапевтическим ограничительным системным побочным эффектам .

Различие между глюкокортикоидны- ми действиями в обработанной . зоне легких и вне этой зоны можно установить следующим путем. Крыс расы Спрэгью Доули (весом по 225 г) слегка анестезировали диэтиловым эфиром и только в левую долю легких животных инстилляцией ввели глюкокорти- коидный испытательный препарат (в липосомах, суспендированных в солевом растворе) в количестве по 0,5 МП/кг. Спустя 2 ч далеко над раздвоением в трр1хею инстиллировали суспензию шариков Сефадекс (5 мг/кг в объеме 1 мг/кг), благодаря чему эта суспензия достигла как левой, так и правой долл легких. Спустя 20 ч уб1я;и, удалили у них левые и правые доли легких и отдельно взвесили . Кроме того, по истечении 20 ч определш и вес се,1тезенки и вес тела. Животным контрольной группы вместо глюкокортикоидного препарата вводили только носитель, а вместо суспензии шариков Сефадекс - солевой раствор, что позволило определить вес отека, вызванного шариками Сефадекс, при отсутствии обработки и нормальный вес легких, а также нормальный вес селезенки и njкроет веса телй.

Как указано, идеальный глюкокор- тикоидный препарат должен обладать очень высокой глюкокор1икоидной активностью по месту обработки им легкого, но иггя;шять слабое действие вне этой 1окы. Таким образом, в выбранной модели опти альный препарат должен в большей или меньшей степени блокировать отек в зоне локально предварительно обработанной левой доли легкого, но проявлять значительно более слабое действие в правой доли легкого, оказывая лишь половинное ингибирующее или не ока- зьшая сколько-нибудь заметного вообще ингибирующе1 о действия на вес селезенки и пртфост веса тела в це

лом. Считается более важным заниматься поисками высокой степени различия между локальным действием (примером которого служит действие в левом легком) и другими эффектами, чем добиваться высокой абсолютной потенции (высокой активности на миллиграмм лекарственного средства) для действия на левое легкое. В ходе испытаний были выбраны дозировки, ведущие к более или менее полному блокированию отека в левом легком, причем при таких дозировках подсчитали степень активности на других участ- ках. При выбранной дозировке параллельные испытания проводили на 7-9 крысах. Рассчитали средние значения +s.e.m и их сопоставили с критерием Стьюдента, отнесенным к результатам соответствующей контрольной группы животных, которьм вводили шарики Сефадекс.

Результаты сравнительных исследований отека легких, вызванных шари- ками Сефадекс, сведены в табл.1. Фармакологический профиль предлагаемых соединений сопоставили с фармакологическим профилем будезонида (выбранного в качестве обычного глю

кокортикоидом, обладающим локальным действием, как это было установлено кожными испытаниями) и фармакологическими профилями будезонид-21-ва- лерата, дексаметазон-21-пальмитата, флуоцинолона-цетонид-21-пальмитата и гидрокортизон-21-пальмитата. Бу- дезонид, будезонид-21-валерат и гид рокортиэон-21-пальмитат не удовлетворяют требованию очень высокой локальной активности (уменьшение отека левого легкого только на 38%). Дексаметазон-21-пальмитат и флуо- цинолон-21-пальмитат полностью блокируют отек левого легкого, однако такое действие сочетается с высокой активностью в области другого легкого , которая лишь вполовину ниже действия в левом, и одновременно с уменьшением прироста веса тела и селезенки. Таким образом, ни один из испытанных препаратов не обладают селективным глюкокортикоидным действием по месту обработки ими легкого .

Препараты на основе предлагаемых соединений обладают значительно более селективным действием по месту обработки ими легкого. Все они в

0

г 0

5

0

5

0

5

0

большей или меньшей степени блокируют отек левого легкого (минимальная защита для беклометазон-21-пальмитат- 1 7-пропионата 87%). Это действие совершенно неожиданно сочеталось с лишь слабым или умеренным защитным действием в другом легком (максимально приблизительно 45%- ная защита) при отсутствии статистически заметного уменьшения прироста веса тела или селезенки.

Полученные данные испытаний отека легких приведенные в табл.2, показывают по сравнению с контрольной группой ингибицию отека долей легких при локальном введении в левую долю, сопоставимую с системной активностью в правом доле легкого.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой местной активностью в блокировании отека, например , левой доли легкого и одновременно демонстрируют низкую инги- бирующую активность в другом, т.е. в правой доле, легком.

Кроме того, соединения не приводят к существенному снижению веса тела, что является преимуществом относительно побочных эффектов по сравнению с некоторыми из сопоставляемых соединений.

Наблюдаемые воздействия на правую долю легкого, селезенку и вес тела в сравнении с контрольным являются критерием оценки побочных эффектов на организм. Эти эффекты относительно низкие для предлагаемых соединений по сравнению с известными соединениями.

Таким образом, по сравнению с известными близкими по структуре соединениями отмечен неочевидный и неожиданный показатель терапевтического действия целевых соединений. Формула изобретения

Способ получения стероидных сложных эфиров общей формулы

Q - ОС - R,

II

О где Q - остаток формулы:

55

НО

или

....0-R

или

или

си-г

но .i.--Ov.f,CH3

го ггт

I

F

редлагаемое:

бе клометазон-21-пальмитат-17-пропионат

бетаметазон-21-пальмитат

будезонид-21-пальми-

тат

дексаметазон-21-пальмитат-17-пропионат

флуметазон-21-пальмитат-17-пропионат

равнительное: будезоиид

будезонид-21-валерат дексаметаз он-21-паль- митат

флуоцинолонацетонид- -21-пальмитат

или

16

СНГ

С-0

..--ПСПГ,11,11,

-т,

где R - насыщенная или ненасыщенная , прямая или разветвлен- ная С,1 -С ,5-алкильная трупа R - водород, группа

или СО(СН),СНз,

отличающийся тем, что соединение формулы

Q - Z ,

где Q имеет указанные значения

Z - гидроксильная группа, подвергают этерификации действием соединения общей формулы

,

где R, имеет указанные значения; X - гидроксигруппа или галоген, с последующим выделением целевых продуктов.

Таблица 1

гидрокортизон-21-паль- митат335

(НЗ) - незначительный - не исследовано

,, 0,05, 0,01, 0,001.

Продолжение табл.1

-13

-7

-UH3)

Таблицу 2