Способ получения производных 9-фторпреднизолона - SU862829A3

Описание

8,8. мл уксусного ангидрида 6,5 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 2н. раствором хлористоводородной кислоты. После перегонки с водяным паром экстрагируют мйтиленхлоридом, высушивают сульфатом натрия и после упаривания получают 7, 9 г 17ct -aцeтoкcи-21-фтop-l ,4,9 (1 1 )-прегнатриен-3,20-диона ,

б.7,6 г 17о6-ацетокси-21-фтор-1 ,4,9(11)-ррегнатриен-З,20-диона астворяют в 76 мл диоксана и смешивают с 7,2 г N-брсэмимида янтарной кис- лоты. После добавления по каплям

38 МП 10%-ного водного раствора хлорной кислоты дополнительно перемешивают . -30 мин при комнатной температуре И вносят реакционный раствор в раствор 3,5 г бисульфита натрия.в 350 мл водьз. Отсасывают ос.адок и пос-. ле высушивания получают 10 г 17 ot-ацетокси-9 d. -бром-21-фтор-11р1 -окси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона.

в.10 г указанного выше продукта и 14 г ацетата калия в 600 мл этанола назревают 2 ч при 110°С с обратным холодильником. Реакционный раст- вор упаривают в вакууме и выливают

в ледяную воду,Осадок отфильтровывают и продукт очищают на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-6% ацетона. Выход 3,4 г 17Ы/-ацетокси-9,11 Р -эпокси-21-фтор-1 ,4гпрегнадиен-3,20-диона.

г.31 мл 70%-ного раствора фтористоводородной кислоты в пиридине охлаждают до -609с, смешивают с раствором 3 г 17ei/ -ацетокси-9,11(Ь -эпокси-21-фтор-1 ,4-прегнадиён-3,20-диона в 3 мл пиридина, после чего хранят

3 дня в холодильном шкафу. Вьшнвают в аммиачную Ледяную воду и отфильтровыв ают. осадок, проду кт очищают на 35d г геля кремнекислотал при градиенте ймеси метиленхлорида и ацетона ,0-15% ацетона. Выход 2/15 г 17 об -ацетокси-9,21гдифтор-11 рг -окси-i ,4-прегнадиен-3,20-диона. 5.пл. (раэложение).ГЫ, 1-16 (хлороформ;4 уф-спёктр:6„„д 15800 (метанол)4.

Пример 2. а. Аналогично примеру 1 а из 7/9 г 21-фтор-17с 1-окси-1 ,4 9- (1Д)-прегнатривн-3,20-диона и ангидрида пропноновой кислоты получгйот 5 г 21-фтор-17р- -пропионилокси-1 ,4,9(11) - прегнатриен-3 ,20-диона, с которым щроводят реакцию обмена с N-бремидом бромянта ной кислоты при условиях, описанных в приме1 ё 16. Выход 8/5 г 9 d-бром-21-фтор-11р -окси-17с1 -пропионилок- I си-1,4-прегнадиен-З/20-диЬна.

б. 8,5 г этого npojwkTa подвврггиотреакци обмена с ацетатсж калия, продукт очшцают на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-6% ацетона. Выход 5,3 г 9, ИР -эпокси-21-фтор-17с1-пропионилоксИ-1 , 4-прегнадиен-3,20-диона .

в. Обрабатывают аналогично примеру 1г 5 г 9, И Р -эпокси-21-фтор-17cL -пропионилокси-1, 4-прегнадит ён-3,20-дйона 70%-ным раствором (HF)n в пиридине. Продукт реакции очищают на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетс5на. Выход 3,98 г 9 }С-21-дифтор-11 -окси-17 -пропионилокси-1 ,4-прегнадиен З,20-дйоНа. Т.ПЛ4 214°e.CctTi +15° (хлороформ) . y -cneKTp:e/j,g 15800 (метансэл) .

Примерз. а. 20,0 г 17с1 -бутирйлокси-21-фтор-1 ,4,9 (11)-прегнатриен-3 ,20-диоца, приготовленного аналогично примеру 1а из 21-фтор-17Л-окси-1 ,4,9(11)-прегнатриен-3,2б-Диона и ангидрида масляной кислоты, обрабатывают N-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. Выход 24,9 г 9ct -брс 1т-17оО-бутирилокси-21-фтор 11 (Ь -окси-1, 4-прегнадиен-3 ,20-диона..

б.В условиях примера 1в продукт обрабатывают ацетатом калия, получают 16,1 г 17 о4,-бутирилокси-9 ,11Р -ЭПОКСИ-21-ФТОР-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона .

в.Аналогично примеру 1 г 17oL -бутирилок .си-9,11 fi -ЭПОКСИ-21-ФТОР-1,4-прегнадйен-3 ,20-диона обрабатывают раствором (HF)r, в пиридине, продукт очищают на 1,5 кг геля кремнекислоты при градиенте смеси мет.иленхлОрида и ацетона 0-15% ацетона, получают 13,4 г 17 (С-;бутирилоксн-9.с. ,21-дифтop-ll b -окси-1,4-првгналиен-3.20-диона . Т.пл, .faL - (хлроформ ). УФ-спектр: е2ЬЗ 15300 (метанОП} .

При мер 4. а. Получают 7,1г 21-фтор-17о1. -валеридокси-1,4 ,9 (11)-прегнатриен-3/20-диона из 9,0 г 21-ФТОР-17С - -окси-i ,4 ,9 (11) -прегнатрена и ангидрида вгшерьяновой кислоты аналогично примеру 1а и обрабатывают его N-бромимиДом янтарной кислоты аналогично примеру 16. Выход 8,7 г 9 ot-бром-2 -фтор-11 -окси-17о1 -валерилокси- , 4-прегнадиен-З, 20-диона.

б.Проводят реакцию обмена 6 г указанного продукта с ацетоном калия аналогично примеру 1 в. После очист|ки продукта реакции на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и гщетоиа 0-5% сщетона получают 4,2 г 9,11р -эпокси-21-фтор-17 (1 -валерилокси-, 4-прегнадиен-З , 20-диона.

в.Аналогично.примеру 1 г получают 3,1 г 9А ., 21-яифтор-11|Ь -oKCH-17ot -валерилокси-1 4-гч ;егналиен-3 ,20-диона путем реакция обмена 3,8 г 9/llp -эпокси-21-фтсч -17А -вгшерилокси-, 4-прегнадиен 3 ,50-ди6яа с 70%-ным раствором (HF)|,B Пиридине. Полученный продукт очищают на 450 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацето на. Т.пл, .. (хлороформ . УФ-спектр:ейт,9 15800 (метано П-р к м е р 5. а В примере 1 а rib лучают 7,3 г 21-фтор-17сА- -гексамоилокси-1 , (1T)-пpeгнaтpиeн-3,20-диoн из 8,9 г 21-фтор-17о1-окси-1 ,4,9(11 )-прегнатрйен-3,20 диона и ангидрида капроновой кислоты. Продук подвергают реакции обмена с N-бромим дом янтарной кислоты аналогично-примеру 1 б. Выход 8,2 г 9о1-бром-21-фтор-17сСтексаноилокси-11 |Ь-окси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона4 б.Аналогично примеру 1в обрабатывают 8 г указанного выше продукта ацетатом калия и очищают продукт при градиенте смеси метиленхлорида rf ацетона 0-5% ацетона, получают 5,8 г 9,11 5 -эпокси-21-фтор-17dl -гексаноилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона... в.3,2 г 9 ,11 рь-эпакси-21-фтор-17« -гексаноилокси-1,4-првгнадиен-3 ,20-диона Ьбрабатывайт 70%-ным раствором (HF) в пиридине, как указано в примере 1 г. Продукт реакции очищают на 350 г геля кремнекислотй при грсщиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетона. Выход 2,6 г 9dL , 21-ДИфтор-17с,-гексаноилокси-11 р) -окси-1,4-прегнадиен-З , 20 -дирна. П р име р б. а. Аналогично приме ру 1а получают из 8,1 г 21-фтор-17« 1-окси-1 ,4 ,9(11)-претнатриен-3,20-дио на и ангидрида изомасляной кислоты 6,2 г 21-фтор-17с -изобутирилокси-1 ,4,9 (11)-прегнатриен-3,20-диона , который подвергают реакции обмена с N-бромимидом янтарной кисло ты, как указано в П1 ймере 16. Ш:лход 2/6 г 9c,21-ДИфтcip-17dЬ-гek caнo- .ноилокси-11 (Ь -оксй-1,4-прегнадиен-З;,20 -диона. б.6 г указанного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия по примеру 1 в и продукт реакции очищают на 600 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлор да и ацетона 0-5% ацетона, получают 4,1 г 9,llp)-эпокси-21-фтор-17о1-изо бутирилокси-1,4-прегнаДиен-3,20-диона . , , V ,..,, . в.Проводят реакцию 3,5 г 9,llfb-эпокси-21-ф ор-17 oL-изобутирилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дйона с 70%-н раствором (HF.)n в пиридине, как указано в примере 1 г, продукт очищают на 400 г геля кремнекислоты при градиенте смеси Метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетона. Выход 2,9 г 9ct , 21-дифтор-11р. -окси-17о1 -изобутирилокри-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, П р и м а р 7. а. 8 г 21-фтор-17d .-окси-1,4,9 (11)пpeгнaтpиeн-3,20 -диaнa вносят в смесь 80 мл изовалерьяновой кислоты и 32 МП ангидрида трифторуксусной кислоты и перемешивают 2,5 ч при 80°С, выливают в теплую воду для разрушения избытка ангидрида , затем экстрагируют метиленхлорида . После нейтрализации 1%-ным растворсяу пиридина в воде и высушивания сульфатом натрня упаривают в вакууме. Растворяют вещество в незначительнее количестве пиридана, выливают в ледяную воду и нейтрализуют пиридин разбавленной хлористоводородной кислог той. После обычной обработки получают 5,8 г 21-фтор-17о1 -изовалерилокси-1 ,4,9 (11)-прегнатриен-3,20-Диона, б.5,3 г 21-фтop-l dw-изoвaлepилoкcи-l ,4,9 (11)-прегнатриен-3,20-диона обрабатывают н-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру : 16, получают 6,2 г 906-бром-21-фтор-11р -окси-17 (/. -изовалерилокси-1, 4-прегнадиен-З , 20-г дион а. в.6 г полученного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия аналогично примеру 1 с. Продукт реакции очищают на 600 г геля кремнекисяоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5% ацетона. Выход 3,7 г 9,11р -эпокси-21-фтрр-17Л-иэовалерилоксй-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона. г.В условиях примера 1 г проводят реакцию 3 г 9,ИР -21-фтор-17о4. -изовалерилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с 70%-ным раствором (HF)n в пири цине , продукт очищают на 300 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетону 0-15% ацетона. Выход 2 ,1 г 9А , 21-дифтор-11 р -Окси-17с1 -изовалерилокси-1,4- . -прегнадиен-3,20-диона. П р и м е р 8. а. Как описано в примере 1а, проводят реакцию обмена 8,7 г 21-фтор-17А -оксй-1,4,9(11)-прегнатриен-3 ,20-диона с триметилаЦетангидридом , получают 6,3 г 21-фтор-17с1 -триметилацетокси-1,4,9 (11)-прегнатриен-3 ,20-диона, который обрабатывают N-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. после обычной обработки выделяют 6,5г 9eL-бром-21-фторг11р -OKCB-17(i-три- . метнлаиетбкси-1,4-прегнадиен-З,20-диона . б,& г полученного продукта подвергают реакций обмена с ацетатом калия и очищают. проду кт на 6 О О г геля кремнекиелоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5% ацетона, выход 3,1 г 9,lip -эпокси-21-фтор-17 А -триметилацеТоксй-1 ,4-прегнадиен-ЗI20-диона. в.Аналогично прйЛеру 1г из 3 г ; 9,11 -эйокси-21-фтор-17 А. -триметилацетоксй- ,4-прегнадиен-З,20-диона путем реакции с 70%-ным раствором (HFL в пиридине получают 1,9 г 9tLr 21-Дифтор-11р -ОКСЯ1-17 Л-триметилацетОксй-1 ,4-пр;егнадиён-3,20-диона, который очищают на 300 г геля кремнекислоты при градиенте смеси мети- ленхлорида и ацетона 0-15% ацетона.

Пример 9. а. Аналогично примеру 1а из 15,4 г 21-фтор-17оЬ-окси-1 ,4,9(11)-прегнатрйен-3,20-диона и хлорида 2-фенилпропионовой кислоты получадот 7 г 21-фтор-17о6 - (2-фенилпропионилокси )-1,4,9 {11)1-прегнатриен-3 ,20-диона, который подвергают реакции обмена с N-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. Получа ют 6,9 г 9. о1-бром-21-фтор-11р)-окси-17 cL- (2-фе илпропионилокси)-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона.

б. 6,5 г указанного продукта подвергеиот реакции обмена с ацетатом калия в условиях примера 1в, продукт очищают на 650 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5% ацетона. Выход 3,8 г 9 ,11 fi -эпокси-21-фтор-17оО - (2-фенилпропйонилокси )-,4-прегнадиен-З,20-диона ,

3. 3,5 г 9,lljb -эпокси-21-фтор-17 d/- (2-фенилпропионилокси)-1,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают 70%-ным раствором {HF) в пиридине аналогично примеру 1 г и очищают продукт на 400 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетона. Выход 2,1 г 9о1, 21-дифтор-11)г, -окси-17Ы,- {2-фенилпропионилокси ) -1,4-прегнадиен-З /20-диона

П р и м е р 10. а. Из 9,1 г 21-фтор-17сз1. -окси-1,4,9 (11 )-прегнатриеи-3 ,20-диона, 91 мл циклопентановой кислоты и 44 мл ангидрида трифторуксусной кислоты получают в условиях примера 1 а 5,8 г 17 с -циклопентакарбонш10кси-21-фтор-1 ,4,9(11)-прегнатриен-3г20-диона , который обрабатывают N-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. После обычной обработки выделяют 6,1 г 9oL-6pOM-17d.-циклопентанкарбонилокси-21-фтор-11 fb -оксй-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

б.6 г указанного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия аналогично примеру 1в и очищают вещество на 600 г геля кремнекислоты

при градиенте смеси метиленхлорида

к ацетона 0-5% ацетона, получавд 4,5г

.17dL -циклопентанкарбонилокси-9,11/Ь-эпокси-21-фтор-1 ,4-прегнадиен-,2б-диона ,

в.Проводят реакцию 4 г 17о1-цикло ,пентакарбонилокси-9 ,11 р|-эпокси-21-фтор-1 ,4-првгнадиен-3,20-диона с 70%-ным раствором (HF) в пиридине аналогично примеру 1 г, продукт очищают на 400 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетона. Выход 2,8 г

17с1.-циклопентакарбонш10кси-9(1,, 21-ди фтор-11р)-окси-1,4-прегнадивн-3 ,20-диона ..

Пример 11. а. При условиях

примера 1а из 9,2 г 21-фтор-17с1-скси-1 ,4 ,9 (11)-прегнатриен-3,20-диона, 92 мл циклогексанкарбоновой кислоты и 40 мл ангидрида трифторуксусной кислоты получают 5,8 г 17ot -циклогексанкарбонилокси-21-фтор-1 ,4,9(11)-прегнатриен-3 ,20-диона, с которым проводят реакцию обмена, используя N-бромимид янтарной кислоты. Выход 6,1 г 9Ы. -бром-17сС-циклогексанкарбонилокси-21-фтор-11}Ь -окси-1,4-прегнадиен-З , 2 0-Диона.

б.Проводят реакцию обмена 6 г указанного продукта .с ацетатом калия аналогично примеру 1 в и очищают полченное вещество на 600 г геля.кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-30% ацетона. Выход 3,4 г 17 Л-ци,клогексанкарбонилокси-9 ,11 f -эпокси-21-фтор-1,4-прегндцен-3 ,20-диона.

в.Аналогично примеру 1 г из 3,1г 17 oL -циклогексакарбонилокси-9 ,11 Ь -эпокси-21-фтор-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона получают путем реакции с 70%ным pacjBopOM (НF)f,в пиридине 2,4 г 17ot- -циклогексанкарбонилокси-9Ы, 21-ДИфтор-И jb -окси-1,4-пpeгнaдиeн-3 ,20-диoнa, очищенный на 300 р геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15% ацетона ., . .

П р и м е р 12. а. Смесь 6 г 21-фтор-17Qt-окси-1 ,4,9 (1 1 )-прегнатриен-3 ,20-диона и 100 мл диэтиленгликольдиметилового эфира перемешивают 6,5 ч при 80°С с 10 г N,М-диметиламинопиридина и 6,4 мл ацетангидрида. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 2 н.соляной кислотой. После перегонки с водяным паром экстрагируют метиленхлоридом, сушат сульфатом натрия и после упаривания выделяют 6,1 г 17сА-ацетокси-21-хлор-1 ,4,9 (11)-прегнатриен-3,20-диона .

б.2 г 17d--ацетокси-21-хлор-1,4, 9(11)-прегнатриен-3,20-диона в условиях примера 16 обрабатывают 2 г Н-бромсукцинимида, отфильтровывают и получают 2,35 г 17ciL-ацетокси-9о6-бром-21-хлор-11 ji -окси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона.

в.2 г 17oL-ацетокси-9 о1-бром-21-хлор-11 р) -окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона , как описано в примере 1в, превращают в 17о1-ацетокси-21-хлор-9, ll) -эпoкcи-l,4-пpeгнaдиeн-3 , 20-диона; выход 690 мг.

г.600 мг 17(i-aцeтoкcи-21-xлop 9 ,ll Ь -эпокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают, как описано в примере 1г, раствором фтористого водорода в пиродине, отфильтровывают

и получают 410 мг 17i -ацетокси-21-xnop-9ei -фтор-11 р -окси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с т.пл. (с разложением).

Пример 13.а. В суспензию 24 г хлорида мея;й (Г) в 480 мл абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0°С приливают по каплям Э-ОО мл. 5%-ного эфирного раствора метилпития , Затем смесь охлаждают до и к ней добавляют раствор 22,3 г 21-бутирилокси-11(Ъ , 17 dL-диокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона, пере мешивают 4ч. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлористого аммония , экстрагируют метиленхлоридом, прокывают органическую фазу, упаривают в вакууме и получают 20,3 г 17о1.-бутирилокси-11р,21-ди6кси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона. б,К 15 г 17 с|(.-бутирилокси-11|Ь,21 -диокси-1,4-првгнадиен-3,20-диона добавляют 170 мл пиридина и 80 мл ангидрида пропиойовой кислоты и пере мешивают 1 ч при . Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт растворяют его в дихлорметане, промы вают органическую фазу, сушат ее сульфатом натрия и упаривают в вакуу ме. Остаток хроматографируют смесью метиленхлорида и ацетона через силикагелевую колонну, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном и получают 11,6 г 17ct -бутирилокси-11 р)-окси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-днона. в,5,4 мл хлорида метансульфокислоты при комнатной температуре. по каплям приливают в раствор 10 г 17 А--бутирилокси-11|Ъ-окси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-диона в 50 мл диметилформамида и 11 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивсцот 2 ч при , после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают и получают 6,7 г 17с1-бутирилокси-21-пропИонилокси-1 ,4,9 (1 Г)-прегнатриен-3,20-диона , который переводят, как описано в примерах 16 и 1с, в 17oL -бутирилокси-9 ,11(Ь -эпокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион, выход 2,9 г. г,2,6 г 17€t-бутирилокси-9 ,11{Ь -эпокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З ,20-диона, как описано в примере 1, обрабатывают раствором фтористого водорода в пиридине,, полу чают 1,75 г 17cit -бутирш1окси-9с1-фтор-11р ) -окси-21-пропионилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 146°С. - И р и м е р 14. а; 4,8 г 17ot -бутирилокси-11 р , 21-ДИОКСИ-1,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают 50мл пиридина и 15 мл валериановой кисло- ты и получают 17dL-бутирилокси-11|Ь-окси-21-вги1ерш1окси-1 ,4-прегнадиен-3 ,20-дибн, который переводят в 17Ы/-бутирилокси-9 , lljb -эпокси-21-вгиперилокси-1 ,4-т1регнадиен-3, 20-дион, выход г. б. 2,6 г 17jb -бутирилокси-9 ,11Л-эпокси-21гвалерокси-1 ,4-прегнадйен-3 ,20-диона обрабатывают раствором фтористого водорода в пиридине и получают 1,45 г 17 Л-бутирилокси-9 --фтор-11 Ь -окси-21-валерокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона с т.пл. 220°С. Формула изобретения Способ получения производных 9-фторпреднизолона общей формулы (Т) ОК где R - алканоильная группа С X - водород или алканоилоксигруппа , отличающийся тем, что у соединения общей формулы (1.1) СНоХ где Х-и R имеют указанные значения, размлкают эпоксидное кольцо фтористым водородом, после чего полученные соединения выделяют. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l.Sterolds ed,by С. Terassi,N-Y, 1969/p. l90.

Реферат

Формула