Способ получения кортикоидов - SU880253A3
Код документа: SU880253A3
Описание
1
Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы
№гЕг
Предлагается способ получения новых кортикоидов формулы I , основанный на известной реакции вэаимодрйстс ВИЯ эпоксигруппы с гидрогалогенидами 2, заключающийся в том, что 9,11эпоксистероид общей формулы
где простая или двойная
связь;
У - атом водорода, Z - атом водорода, атом фтора или У и Z . вместе - углерод-углеродная связь, R. - прерываемый атом кислорода С -Сд-алкил, R - ацилоксигруппа. Известно, что кортикостероиды обладают выраженным антивоспалительным действием О.
Целью изобретения является -расширение средств воздействия на живой организм.
CHfR,
10
15
где, R J и R 2 имеют вышеуказанные значения,
обрабатывают фтористым водородом и вьаделяют целевой продукт.
Пример. а)2г 21-ацетокси-11р-окси-17 -метоксиметокси-4-прег25 нен-3,20-диона растворяют в 20 мл пиридина и при охлаждении льдом смешивают с 0,6 мл тионилхлорида. Через 30 мин реакционную смесь высаживают в ледяной воде и осадок отфильтровывают. Получают 1,76 г 21-ацетокси-17о; .-метокси-4,9(11;-прегнадиен-3,20 -диона, который после перекристаллизации из метанола с небольшим количеством метиленхлорида плавится при 194-19б°С. 6)5,0 г 21-ацетокси-17 -метоксиметокси-4 ,9(11)-прегнадиен-3,20-диона суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана , при 20°С смешивают с 20,56мл 1 н.раствора перхлорной кислоты и 5,15 г N-бромсукцинимида и реакционную смесь перемешивают 15 мин и высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и 350 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси .метанол-вода. Получают 5,0 г 21-ацетокси-9о(-бром-11р1 окси-17о/ ,-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-диона, т.пл. 130-13lc. в)51, 8 г 21-ацетокси-9о -бром-11В-окси-17 метоксиметокси-4-прегнён|-3 ,20-диона суспендируют в 518 глл |этанола и. смешивают с 45,3 г безводного ацетата калия. Смесь кипятят 1 с обратным холодильником и после охлаждения до высаживают в 5180 м ледяной воды. Осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат при 20°С Получают 41,75 г 21-ацетокси-9с/- , 11(Ь-эпокси-17о.-метоксиметокси-4-прег нен-3,20-диона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 138-139, 5с. г)1, О г 21-ацетокси-9о(., И -эпокси-17а/ -метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20 диона растворяют в 10 мл метиленхлорида и раствор охлаждают ледяной водой. Через раствор пропускают хлористый водород, высушенный над серной кислотой до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии в реакционной смеси не будет «сходного продукта. Реакционную (массу) высаживают в 120 мл 1%-ного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлорид ную фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Полу чают 1,1 г 21-ацетокси-9о -хлор-11р-о си-17о.- метоксиметокси 4-прегнен-З , 2 -диона, который после перекристалли зации имеет т.пл. 19 4, . Пример 2. а) 9,0 г 21 -аде токси-17о -окси-4 , 9 (11) -прегнадиен-3 -диона растворяют в 72 мл формальде гиддиэтилацеталя и 280 мл метилен|Хлорида и охлаждают до 0° С. При пе . ремешивании добавляют смесь 9,0 г полупятиокиси фосфора и 18 г кизель гура и реакционную смесь перемешива в течение 2,5 ч в ледяной бане, пос чего фильтруют и осадок промывают м тиленхлоридом. Фильтрат подщелачиваю триэтиламином до рН 9, упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат. Получают 5,93 г 21-ацетокси-17с1| -это симетокси-4,9(11)-прегнадиен-3,20диона , т.пл. 167-169 С. б) 5,8 г 21-ацетокси-17с -этокснг1етокси-4 ,9 (11) -прегнадиен-3 ,20--г,иона обрабатывают в указанных в примере 16 условиях, но без перекристаллизации , и получают 7,6 г сырого 21ацетокси-17с б-этоксиметокси-9-бром11р-окси-4-прегнен-3 ,20-диона в виде стекловидного вещества. в) 7,6 г сырого 21-ацетокси-17о/этоксиметокси -9-бром-11Й-окси-4-прегнен-З , 20-диона обарабатывают в условиях примера 1в и метанольный раствор сырого продукта фильтруют через силикагель . Получают 5,49 сырого 21ацетокси-1Ь .-этоксиметокси-9о/, 11/ -эпокси-4-прегнен-З,20-диона в виде аморфного вещества. г) 5,4 г сырого 21-ацетокси-17с этоксиметокси-9о/ ., 11| -эпокси-4-прегнен-3 ,20-диона обрабатывают в условиях примера 1в. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат и получают 1,78 г 21-ацетокси-17сС-этокси-метокси-9У.-хлор-11/3-окси-4-прегнен-3 ,20-диона, т.пл. 148-15lc. Новые кортикоиды формулы при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч путем проверки по следующим степеням действия: 1-абсолютное побледнение: 2-небольшая остаточная эритема, 3-средней степени эритема, интенсивность эрите1 1ы в средней области необработанной и неповрежденной кожи, 4-эритема с небольшими осветлениями, 5-никакого побледнения или усиления эритемы. В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяют дИфлюкортолон-21-валерианат (6о1, 9oi- .дифтор-11|Ь-окси-16о -метил-21-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-дион-ДФВ). Определяют разность А. в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения - неблагоприятную оценку. В табл.1 и 2 приведены результаты тестов, которые получены при обработке крйс испытываемыми соединениями в дозе -0,1 рР .
Результаты теста производных предниэолона
:Таблица 1
Реферат
Формула
