Способ получения 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов - SU1103797A3

Описание

Изобретение относится к cnocofy получения новых 1 ТсЛ-алкокснметокси кортикогадов общей формулы СН2Д2 OCH20Ri W (; где связь - простая или двойна связь, Z водород, фтор, или хлор, V - у |-оксиметнленовая или карбоннл ная группа, W - метиленовая или вин - алкиль лиденовая группаs ная или бензильная группа, Rj - вод род или хлор, оксигруппа или С j ацилоксигруппа . Данные соединения оказывают локальное противовоспалительное дейст вие на живой организм. Известно, что кортикоиды, в част ности их 21-ацилоксипроизподные или 7-кeтaли (например, 6oi, 9о(-дифтор1 1 р-окси- 6с -метил-2 1-валерилокси1 ,4-прегнадиен-3, 20-дион, 6Ы, 9oi -ди фтор-1 6с(-оксипред низ слон-1 6 , 1 7-а.цет онид) обладают выраженным противовоспалительным действием ll. Они характеризуются недостаточно высоким направленным локальным деис вием и сравнительно высокими побочными эффектами (побочное системное действие). Известна реакция получения ацета лей переацетализацией оксипроизводных и ацетйлей в присутствии кислот ных катализаторов в инертном органи ческом растворителе 2, Целью изобретения является расши рение средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новы 17-алксксиметоксикортикоидов указан ной общей формулы (I), основанному на известь:ой реакции переацетализации оксипроизводных и заключающемуся в том,что 1 7(-оксистероид формулы снгКг где Zj Vs Wj Rj имеют указанные значения , в случае необходимости после промежуточной защиты 1 1/3-оксигруппы, оСрабатывают ацетялем сющей формулы H2C(OR ,)2 где R, имеет указанное значение, и в случае необходимости омыляют 21-сложноэфирную группу и/или 21оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выделяют целевой продукт. Пример 1.6г кортизонацетата растворяют в 120 мл формальдегиддиметилацеталя и 120 мл метиленхлорида и при охлаждении льдом смешивают со смесью 12 г полупятиокиси фосфора и 24 г кизельгура. Через 4,5 ч перемешивания реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют тризтштамином и растворитель отгоняют в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают 3,85 г 21-апетокси-17о(метоксиметокси-4-прегнен-З ,11,20триона , который после перекристаллизадии из метанола плавится при 16016ГС . Пример 2. 10 Г 9с.-фторгидрокортизонацетата растворяют в 67,4 мл метиленхлорида и 134, 8 мл метилаля и охлаждают с помощью ледметайольной бани. В этот раствор вносят 10 г полупятиокиси фосфора, смешанной с 20 г кизельгура, и при -15 С перемешивают еще в течение 5 ч. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином . После отгонки растворителя остаток упаривают еще раз с метанолом и кристаллизуют из метанола. После хроматографии на силикагеле в системе ieтилeнxлopид-i-5% метанола получают 3,28 г 21-адетокси-9о(г-фтор-1 1 а-окси 7(:-мето,ксиметокси-4-прегнен-3 , 20диона С: температурой плавления 211214С и 0,79 г 2 1-адетокси-9-о(:-фтор1 7е/.гидрокси- 1 1 д-метоксиметокси-Дпрегнен-3 ,20-дйона с температурой плавления 196-199°С. Пример 3. 5,0г 21-адетокси9о (-хлор- 1 1 Й-ГИДРОКСИ- 1 7о/.метоксиметокси-4-прегнен 3 ,20-диона суспендируют в 10 мл метиленхлорипа и 20 мл метанола и охлаждают до . Через 5 мин прикапывают раствор 0,31 г гидроксида калия в 11 мл метлнола и смесь перемешивают еще п ечение

3

80 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,34 мл ледяной уксусной кислоты и высаживают в 350 мл воды. Осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 2,32 г 9о -хлор-1 , 21-диокси-17о -метоксиметокси-4-прегнен3 ,20-диона, который после кристаллизации из смеси метанол/метиленхлорид имеет температуру плавления 188-189 .Пример 4.

а) В смесь из 100 мл пиридина и 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при -10°С добавляют 20,0 г 9о/.-фтор-11ft, 1 7о -диокси-2 J-пpoпиoнилoкcи- ,4-прегнадиен-З, 20-диона и перемешивают при -10°С в течение 10ми После высаживания ледяной водой осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. После промывки и сушки органический раствор концентрируют в вакууме, получая 22,0 г 9о фтор-1 7о -окси-21-пропионилокси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.

в) 22,0 г названного сырого продукта обрабатывают 90 мл формальдегидциметилацеталя , при этом выделяю в виде сырого продукта 9о -фтор-17о -метоксиметокси-21-пропионилокси-11йтрифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион .

с) Сырой 9о6-фтор-1 7о -метоксиметоси-21 пропионилокси-1 1 уВ-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион растворяют в 500 мл метанола и после добавления 25 мл триэтиламина перемешивают дальше в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и последний хроматографируют на 2,25 кг силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0,12% ацетона). Выход 12,3 г Ыфтор-11 -окси-1 7о -метоксиметокси21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавления 241°С.

Пример 5.

а) В условиях примера 4а 1,0 г |21-бутирилокси-9о(-фтор-11, 17с -днгидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты. Выделяют 0,9 г 21 -бутирилокси-9о1-фтор-1 7о -окси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.

в) 800 мл названного сырого продукта аналогично примеру 4в обрабатывают 3,6 мл формальдегиддиметил37974

ацеталя. После переработки получают 1,1 г сырого 21-бутирйлокси-9с -фтор17о -метоксиметокси-11 -трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.

с) 1,1 г сырого 21-бутирилокси-9с фтор-17о ,-метоксиметокси-11/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона вводят в реакцию с триэтиламином аналогично примеру 4в. Сырой продукт 0 хроматографируют на 75 г силикагеля

в системе метиленхлорид - ацетон . (0-15% ацетона). Выход 540 мг 21бутирокси-9о (,-фтор-1 1 окси-17о -метоксимеТокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавления 247с.

Пример 6. 2,0г 21-бутирилокси-9о -фтор-1 7о(окси-1,4-прегнадиен-З , 11,20-трирна .обрабатывают 9 мл формальдегиддиметилацеталя. Сырой Q продукт очищают на 300 г силикагеля в системе метиле1|хлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход.2,07 г 21бутирилокси- Ь -фтор-1 7о ;-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З,11,20-триона. Тем5 пература плавления 192°С. П р и м е р 7.

а) 15,2 г 9о/-фтор-1 1/5,17о -диокси16 -метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона, полученного из Q 9о -фтор-11 А, 17(3, 21-тpиoкcи-16/ -мeтил1 ,4-прегнадиен-3,20-диона и ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают 9,1 мл ангид15ида трифторуксусной кислоты в условиях примера 4а. Получают 15,4 г 9о -фтор-1 7o oкcи-16/ -мeтил-21пpoпиoнилoкcи- 11 -трифторацетокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.

в) 15,4 г названного сьфого про .дукта в условиях примера 4в обрабатывают формальдегиддиметилацеталем и получают 9Ы-фтор-17о -метоксиметокси16 (5-метиЛ-21 -пропионилокси-1 1/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. с) Раствор сырого 9о -фтор-17(т(-метоксиметокси-16 -метил-21-пропионилокси 1/э-трифторацетокси-1,4-прегна-диен-3 ,20-диона в 250 мл метанола в условиях примера 4с обрабатывают 30 мл триэтиламина. .После переработки сырой продукт очищают, на 1,5 кг силикагеля в системе метиленхлорид- ацетон (0-10% ацетона). Получают 9,6 г 9ciфтор-11 %-окси-17 (5 -метоксиметокси-16дметил-21-пропилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона, Температура плавле5 НИН 169°С.

Пример 8. 600 мг 5о -фтор11р-окси-1 7о -метоксиметокси-16/5-метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегиадиен3 ,20-диона г-идрируют в присутстви,;500 мг трнстрифенилфосфинродий (1)хлорида и перерабатывают. После хро матографии сырого продукта на 65 г силикагеля в системе метиленхлорид ацетон (0-10% ацетона) выделяют 347 мл -фтор-1 1|/1-окси-1 7о -метокси метокси-16 метил-21-пропионилокси4-прегнен-З ,20-диона , Температура плавления 165 С, Пример 9. Суспензию 6,9 г 9oi -фтор-1 1А-ОКСИ-1 7оС-метоксиметокси-1бА-метил-21-пропионилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 80 мл метанольного 0,2 Н раствора гидрокс да калия перемешивают при 0°С в течение 45 мин. Нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой и после высаживания ледяной водой и переработки получают сырой продукт, который очища ют на 450 г силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0-20% ацето на). Выход 4,1 г 9 ot-фтор-1 1/5, 21диокси-1 7с -метоксиметокси-16/1-метил 1,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавления 220°С. Пример 10. а) Раствор 1,7 г 9 о6-фтор-1 1р, 21-диокси-1 7о -метоксиметокси-1 брметил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 17 мл пиридина перемешивают с 2,04 тозилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой осадок растворяют в метиленхлориде и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 135 г силикагеля в системе метилен хлорид-ацетон (0-10% ацетона). Выход 876 мг 9 о -фтор-11 -окси-17с1 -ме оксиметокси-16й-метил-21-тозилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. в) 876 мг указанного продукта пе ремешивают в 17 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты с 880 мг литийхлорида в течение 1 ч при , после чего выливают в ледяную воду и осадок отфильтровывают. После обь ной переработки кристаллизуют сырой продукт из смеси гексан/ацетон. Выход 485 мг 21-хлор-9о -фт.ор-1 1 -окси , 1 7с,-метоксиметокси-1 бл-метил- ,4прегнадиен-3 ,20-диона ; Температура плавления . Пример 11. а) Суспензию 11,2 г 9 Ы-фтор-11 окси-1 7о -метоксиметокси-21 -пропиони окси-154-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 129 мл метанольного 0,2 н раствора гидроксида калия, перемеши вают в течение часа при комнатной температуре и перерабатывают, как описано в примере 10. После хроматографии на 1,5 кг силикагеля в системе метиленхлорид -ацетон (0-35% ацетона) выделяют 7,5 г 9с-/ -фтор-1 1 rj, 21-диокси-1 7(э1-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона. в) Аналогично примеру 11а 1,0 г описанного сырого продукта обрабатывают 2,0 г тозилхлорида. Сырой продукт очищают на 200 г силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход 886 мг 9 с(фтор-11 Ь-окси- 1 7о(.-ме токсине токси-2 1тозилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. с) 836 мг 9с/-фтор-1 1/J-OKCH-1 7ofмeтoкcимeтoкcи-2 1-тозилокси-1,4прегнадиен-3 ,20-диона обрабатывают в условиях примера 11в литийхлоридом и целевой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан. Выход 392 мг 2 1-хлор-9(/-фтор-1 1А-ОКСИI7с| (.-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавления 225°С. Пример 12. а) 20,0 г 21-ацетокси-9о(-фторI1ft , 1 7с/-диокси-4-прегнен-3, 20-диона в условиях примера 4а обрабатывают 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и получают 21-ацетокси-9 -фтор1 7с -гидрокси-11 |-трифторацетокси-4прегнен-3 ,20-дион. в) 5,0 г названного сырого продукта обрабатывают 22,5 мл формальдегиддиметилацеталя и получают 5,3 г 21ацетокси-9с -фтор-1 7о -метоксиметокси11 -трифторацетокси-4-прегнен-3 ,20дион . с) 5,3 г 21-ацетокси-9а -фтор-17о метоксиметокси-11й-трифторацетокси4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают аналогично примеру 4с триэтиламином. Очищают сырой продукт на 500 г силикакеля в системе метиленхлорид -ацетон (0,8% ацетона). Получают 560 мг 21 -ацетокси-9о(.-фтор-11 ь-окси-1 7Ы-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. Температура плавления 213с. Пример 13. а) Аналогично примеру 10,28,0 г 21 -ацетокси-9ос-фтор-11 /j-окси-1 7с/метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают метанольным 0,2 Н раствором гидроксида калия и получают 9о(,-фтор-1 ,21-дигидрокси-1 7о/-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-дион. i в) Раствор 500 мг 9с(-фтор-11/3, 21-ДИОКСИ-17Ы-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-диона в 5 мл пиридина перемешивают с 7,5 мл ангидрида н-валериановой кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. После высажива ния ледяной водой осадок отфильтровывают и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 400 г силикагеля в системе гексан - этилацетат (0-30 этилацетата), Получают 235 мг 9{ -фтор-11 А-окси-17о(.-метоксиметокси21-валерилокси-4-прегнбн-3 ,20-диона. Температура плавления 181°С. Пример 14. а) 10,0 г преднизолон-21-ацетата растворяют в 40 г 4-диметиламинопири дина и 500 мл метиленхлорида, охлаждают до и смешивают с 25 мл ук сусного ангидрида.В течение 10 мин прикапывают 10 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 135 мин при температуре от -10 до -15°С. Раство обрабатывают водой, 4%-ной соляной кислотой и раствором бикарбоната натрия, органическую фазу сушат суль фатом натрия и концентрируют в ваку уме. Остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида и получают 9,34 г 21-ацетокси-11/ -формилокси-1 7ot-oKCH-1,4-прегнадиен-3, 20диона с температурой плавления 223 С в) 5,0 г 21-ацетокси-11 -формилокси-1 7о -окси-1 ,4-прегнадиен-3,20диона растворяют в 150 мл метиленхлорида и 30 мл формальдегиддиэтилацеталя и охлаждают до 0°С. При пере мешивании добавляют смесь из 5 г полупятиокиси фосфора и 10 г кизельгура и перемешивают в течение 2,5 ч в ледяной бане. Смесь фильтруют, про мывают мётиленхлоридом и доводят три этиламином на . После отгонки растворителя получают 10,5 г сырого 21-ацетокси-1 7с -этоксиметокси-11/iформилокси-1 ,4-прегнадиен 3,20-диона в виде полутвердой массы, с) 0,34 г сырого 21-ацетокси-17в этоксиметокси-1tд-формилокси-1 ,4прегнадиен-3 ,20-диона растворяют в 13 мл метанола и под аргоном добавля ют к раствору 0,126 г бикарбоната натрия в 1,32 мл воды при 60°С. Смес нагревают в течение 10 мин с обратны холодильником, флегмой, охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют . мётиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат сульфатом натрия. концентрируют и остатрк х-роматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат. Получают 0,1 г 17э(этоксиметокси-11 ,21-диокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с температурой плавления 149,5-152 С. Пример 15. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат11-формиат .а растворяют в 150 мл метиленхлорида и 63 г формальдегиддигексилацеталя и охлаткдают до . Под аргоном порциями добавляют смесь из 6 г полупятиокиси фосфора и 12 г кизельгура, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при и 1 ч при 15°С. Смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триэтиламином доводят до , Метиленхлорид отгоняют в вакууме и остаток охлаждают в ледяной бане. Раствор декантируют от высадившегося масла и хроматографируют на силикагеле в системе толуол - этилацетат. Получают 4,2 г 21-ацетокси-11 -формилокси-17с1-гексилоксИметокси-4-прегнен3 ,20-диона, которЬ1й поЬде перекристаллизации из пентана плавится при . в) 0,38 г 21-ацетокси-11 5-фopмшIoкcи-17ot-гeкcилoкcимeтoкcи-4-пpeгнeн3 ,20-диoнa обрабатывают в описанных ; в примере 13а условиях и получают . 0,1 г 11/1,21.-диокси-1 7оС-гексилоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. И р и м е р 16. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат-: 11-формиата растворяют в 150 мл метиленхлорида и 65 г формальдегидди-бензилацеталя и в водяной бане комнатной температуры под аргоном порциями при перемешивании добавляют смесь из 6 г полупятиокиси фосфора и 12 г кизельгура. Через 4 ч смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триьтиламином доводят до . Метиленхлорид отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силика- геле в системе толуол -этилацетат. Получают 3,0 г 21-ацетокси-17о/-бекзилоксиметокси-11/ь-формилокси-4прегнен-3 ,20-диона. в) 0,38 г 21-ацетокси-17о -бензилоксиметокси-11 -формилокси-4-прегкен3 ,20-диона обрабатывают в описанных в примере 15 условиях и получают 0,11 г 17о -бензштоксиметокси-11 А, 21-диокси-4-прегиен-З,20-диона. Пример 17. 3,0г 11/5,21-диокси-17oC-мeтoкcимeтoкcи-16-мeтилeн4-пpeгнeн-3 , 20-диона растворяют в 91 . 12 мл пиридина при +20°С и смешивают с 2,37 мл уксусного ангидрида, Реакционную смесь перемешивают еще в чение 2 ч при +20°С, затем высаживают в 144 мл ледяной воды и перемешивают еще в течение часа. Осадок отфильтровывают , промывают водой и суШат . После перекристаллизации из этилацетата получают 2,74 г 21-ацетокси-11д -окси-1 7о(-метоксиметокси-16метилен-4 прегнен-3 ,20-диона с температурой плавления 166-167°С. Описываемые новые кортикоды указанной общей формулы (I) при локальном применении отличаются очень хорошим антивоспалительным действием IH обладают более выраженным различием между желательным локальным йейст вием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. 7 Тест проводят со здоровыми крысами (по 8 штук обоего пола), которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки . После удаления слоя conneum вплоть до слоя iucidum на спинах крыс каждые 0,1 г приготовлений наносят на области величиной 4 см без окклюзионной повязки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следую(дим степеням действия: 1 абсолютное побледнение, 2 небольшая остаточная зритема, 3 средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи, 4 эритема с небольшими осветлениями, 5 никакрго побледнения или усиления эритемы. Оценки приведены в таблице.

Реферат

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17о -АПКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форйулы C.H2R2 -- простая или двойная где связь связь, Z - водород, фтор или хлор, V- /Ь -оксиметилеиовая или карбониль- ная группа, W - метиленовая или винилиденовая группы, Ri.,-g алкильная или бензильная группа, Rj водород или хлор, оксигруппа или С.4 ацилоксигруппа, отличаю щ и и с я тем, что 17о -оксистероид формулы

Формула