Способ получения производных9-фторпреднизолона - SU828969A3

Описание

пературе бани 130° С отгоняют 50 мл растворителя и к реакционной смеси добавляют 6 мл триэтилового ортоуксусной кислоты. В течение 2,5 ч отгоняют остаточное количество бензола и носле добавления 2,4 мл пиридина унаривают в вакууме . Выделяют 17а, 21-(1-этокс11этилидеидиокси )-9а- фтор-11|3 - окси-1,4- прегнадиен-3;20-дион в виде желтой, маслообразной энимерной смеси.

б)Раствор нолученного масла в среде 150 мл метанола добавляют к смеси 54 мл 0,1 н. раствора уксусной кислоты и 6 мл 0,1 н. водного раствора ацетата натрия, нагревают 1 ч при 90° С. У|ПарИ1вают досуха, выливают в воду н экстрагируют уксусной кислотой. Оргалический экстракт промывают водой, высушивают и унар.и.вают в вакууме. Выход 17а-анетокси-9а-фтор-11р, 21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде пористой массы 9 г.

в)3 г 17а-ацетокси-9а-фтор-11(3, 21-диокси-1 ,4-1Прегнадиен-3,20-диона перемешивают в среде 17 мл Пиридина с 8 лс-г ангидрида пролионовой кислоты 1,5 ч при комиатной температуре. После осаждения обезвоживаюш,его средства отфильтровывают , нереводят остаток в метиленхлорид, промывают, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток (4,9 г хроматограф1ируют на 450 г геля кремнекислоты при градиенте в виде смеси метнленхлори ,да с ацетоном (О-15% ацетона). Выход 17а-ацетакси-9а-фтор-1 Ij3- окси-21- пролионилоксн-1 ,4-прегнадиеп-3,20-диона 2,96 г; т. пл. 219° С; +81° (пиридин). УФспектр: егзэ 15100 (метанол).

Пример 2. 4,5 г 17а-ацетокси-9афтар-1 ip, 21-диокси-1,4-прегнадиеи-3,20диОИа перемешивают в среде 50 мл п.иридина с 25 мл ангидрида масляной кислоты в течение ночи нри комнатной температуре . Продукт реакции высаживают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Раствор Промывают водои , высушивают с льфатом натрия н упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 700 г геля кремнекислоты при метнленхлоридацетоновом градиенте (О- 15% ацетона). Выход 3,6 г 17а-ацетОКСи21-бутирилок Си-9а- фтор-Пр -окси-1,4- нрегнадиен-3у20-диона , т. ил. 218° С.

П ри м е р 3. 1,0 г 17а-ацетокси-9а-фто.рПр , 21-диокси-1,4-препнадиен-3,20-дко:на подвергают реакции аналогично лримару 2 с 6 мл ангидрида валериановой кислоты в среде 10 мл пиридина. Выход 17а-ацет0кси9а-фтор-1|1р-окси-21- валерилокси-1,4- нрегпади1ен-3 ,20-диона 680 мг; т. пл. 218° С.

П р и м е р 4. 3 г 17а-ацетокси-9а-фтор1 IP, 21-диокси-1,4-нрегнадиен-3,20-диона перемешивают в смеси 30 мл пиридина и 15 мл аигидрида капроновой кислоты 1,5 ч при комнатной температуре. Обрабатывают , как указано в примере 2. Продукт

очиш,ают хроматографпровапием на 450 г геля кремнекислоты при метплеихлоридацеTQHOBOM градиенте (О -12% ацетона) и выделяют 2,36 г 17а-ацето си-9а-фтор-21гексаиоилоксн-11р-окси-1 ,4-прегнадиеи- 3,20диоиа; т. ил. 222° С; +82° (ииридип) УФ-сиектр: 8-239 15500 (метанол).

Пример 5. 3 г 17а-ацетокси-9а-фтор1 ip, 21-диокси-1,4-.нрернадиен-3,20-днона перемешивают с 15 мл ангидрида триметилуксусной кислоты в среде 30 мл пириднна 48 ч при комнатной температуре. Продукт выделяют, как в примере 2, н хроматографируют на 700 г геля кремнекислоты нри метиленхлоридацетоновом градиенте (О-12% ацетона). Выход 17аацетокси-9а-фтор-11 .р- окси-21-триметилацетокси-1 ,4-ирегнадиен-3,20-диоиа 2,06 г; т. пл. 227° С; (пиридин). УФспектр: е239 15500 (метанол).

Пример 6. 5 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а -проиионилокси - 1,4- ирегнадиен3 ,20-диона, нолученного из 9а-фторпреднизолона с применением триэтилового эфира ортоиропионовой кислоты, синтезированного цо примерам 1а н 16, перемешивают с 25 М.Л а.нгидрида пронионовой кислоты в среде 50 мл пиридина 2 ч при комнатной температуре. Обрабатывают, как в примере 2. 4,8 г продукта очищают на 450 г геля кремнекислоты при метилепхлоридацетоновом градиенте (0-15% ацетона). Выход 9а-фтор-11 Р-ОКСИ- 17а, 21 -дипропионилокси1 ,4-прегнадиен-3,20-диона 4,62 г; т. пл. 191° С, +51° (хлороформ). УФспектр: 8239 15700 (метанол).

П пример 7. 5 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-проииоиилоксп - 1,4 - прегнаднен3 ,20-диона обрабатывают ангидридом масляной кислоты аналогично примеру 2, продукт хроматографируют на 450 г геля кремнекислоты при метилен.хлоридацстоновом градиенте (О-12% ацетона). Выделяют 4,9.3 г 2 -бутирокси-9а-фтор-11р-окс1117;а-пропионилокси-1 ,4 - прегнадиен - 3,20 диона , т. пл. 179° С; +51° С (хлороформ ). УФ-спектр: еазэ 15700 (метанол). Пример 8. Аналогично примеру 2 проводят реакцию 5 г 9а-фтор-11р, 21-диокси17а-пропиопилокси-1 ,4чп.региадиен-3,20- диона с ангидридом валериановой кислоты и последующую обработку продукта реакции . (Полученный продукт очищают на 750 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-15% ацетона ). Выход 9а-фтор-11р-окси-17а-пропионилокои-21-валернлокси - 1,4- црегнаднен 3 ,20-диона 5,03 г; т. пл. 190° С; а (хлороформ). УФ-спектр: 8239 15800 (метанол).

Пример 9. Проводят реакцию 5 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-пропионилокси1 ,4-ирегнадиен-3,20-днона с ангидридом капроновой кислоты аналогично примеру 2. Продукт реакции (5,8 г) очищают на 700 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О- 12% ацетона). Выделяют 4,32 г 9а-фтор21-гексаноилоксн-11 3-04чси-17а- пропиоиил окси-1 ,4 прегнадиен-3,20-днона; т. пл. 208° С; ( хлороформ). 8239 15900 (метанол). П|рнмер 10. Проводят реакцию 5 г 9а-фтор-11р, 21-диокси- 7а-пропионило ксн1 ,4-прегнадиен-3,2-диона с ангидридом трнметнлуксусной кислоты и дальнейшую обработку аналогично лрнмеру 2. 5,9 г полученного хроматографируют на 450 г геля кремнекислоты нри метиленхлоридацетоновом градиенте (О-12% ацетона). Выход 2,23 г 9а-фтор-1 lp-oKlCи-17a-нpoпиoнилoкcи21-тp .имeтилaцeтoкcи-l,4- прегнадиен - 3,20диона; т. пл. 214° :С; +53° (хлороформ ). УФ-снектр: 6239 15700 (метанол). Прнмер 11. и) 25 г 9а-фторпреднизолона в 250 мл пиридина и 125 мл ангидрида масляной кислоты перемешивают всю ночь лри комнатной температуре. Продукт реакцИ-и высаживают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде . Раствор П р0:мывают водой, высушивают сульфатом -натрия .и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2,5 кг геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-15% ацетона ). Выход 21-бутирилокси-9а-фтор-1 ip, 17а-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона 23,1 г. б)К суспензии 24 г йодида меди (I) в 480 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям |При 0°С в атмосфере аргона 100 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире, смесь охлаждают до -30° С и нрлливают раствор 22,3 г 21-бутирилокси9а-фтор-11 ,7а-диокси-1,4- прегнадиен- 3,20диСНа в 400 м.л сухого тетрагидрофурана. Перемешивают смесь 3-4 ч при этой температуре . Избыток (реагента разрушают водным раствором хлорида аммония. После экстрагирования метиленхлоридом органическую фазу промывают, высушивают сульфатом натрия и упаривают в ва кууме. Выход 17а-бути1р:илокси-9а-фтор-11р, 21диоксн-1 ,4-прегнадиен-3,20-:диона 20,3 г. в)2 г 17а-бут1И.рилоКСи-9а-фтор-1 IP, 21диокси-1 ,4-прегнадиен-3,|20-диона подвергают реакции с ангидридом пропионовой кислоты аналогично примеру 1в, затем обрабатывают и очищают. Получают 1,4 г 17а-бутирилокси-9а-фтор-1 lp-окси -21 -пропион1илокси-1 ,4 прегнадиен-3,20-диона, т. пл. Пример 12. 1,5 г 17а-бутирилокси9а-фтор-1 ip, 21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20диона подвергают реакп;ии с ангидридом валериановой кислоты аналогично примеру 2 и получают 17а-бутирилокси-9а-фтор1 lp-OKcii-21-валерилскси - 1.4- лрегнадиен3 ,20-диона, т. пл. 220° С. Пример 13. 1.4 г 17а-бут филокси9к-фтор-1 ip. 2Ьдиокс.и-1.4-прегнадиен-3,20диона перемешивают в среде 15 мл пиридина с 10 мл ангидрида энантовой кислоты в течение ночи при комнатной температуре . Затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт нромывают водой, высушшают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Пз остатка удаляют избыток энантовой кислоты перегонкой с водяным наром, продукт хроматографируют на 250 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-12% ацетона). Получают 790 мг 17а-бутирилокси-9а-фтор-21гептаноилокси-1 ip- окси -1,4 - прегнадиен 3 ,20-диона. П р им е р 14. Проводят реакцию 4,5 г 17а-бутирилокси-9а-фтор-1 ip, 21-диокси1 .4-прегнад1иен-3,20-диона с ангидридом изомасляной кислоты аналогично примеру 2. Продукт очищают на 700 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-12% ацетона). Выход 17абутирилокси-9а-фтор-1 ip- оксн- 21-изобутирилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона 2,1 г. Пример 15. а) 3 г 9-фторпреднизолоиа перемешивают в среде 30 .м.-тиридина с 15 мл ангидрида валериановой кислоты в течение ночи нри комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридОМ. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Пз остатка удаляют избыток валериановой кислоты перегонкой с водяным паром и продукт хроматографируют на 300 г геля кремиекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-15% ацетона). Выход 2,87 г 9а-фтор-11р, 17а-диокси-21- валерилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона. б)2 г 9а-фтор-11р, 17а-диокси-21-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-дпона превращают , как в примере 16, взаимодействием с метилкупратом лития в 1,86 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-валерилокси-1,4 - прегнадиен3 ,20-диона. в)1,8 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-валерилокси-1 ,4-прегнадиен-.3,20-диона подвергают реакции обмена аналогично примеру 2 с ангидридом пропионовой кислоты. Получают 920 мг 9а-фтор-1 lp-oкcи-21-иpoпилoкcи-17a-вaлepилoкcи-l .4-прегнадиен-3,20 - диона , т. пл. 206° С. Пример 16. 3,4 г 9а-фтор-11р, 21-диОлси-17а- валерилокси - 1,4 - прегнаднен-3,20диона обрабатывают аналогично примеру 2 ангидридом масляной кислоты и дальнейшую обработку проводят, как в этом примере . Получают 1,96 г 21-бутирилокси-9афтор-11р-окси-17а - валерилокси-1,4,-прегнадиен-3 ,20-диона; т. пл. 234°€. Пример 17. Раствор 2 г 9а-фтор-1 ip, 21-днокси-17а-валер11локси-1,4 - прегиадиен3 ,20-диона в среде 20 мл пиридина перемешивают с 10 мл аигндрпда капроновой кислоты 1,5 ( при комнатной температуре. Продукт реакции осаждают ледяной водой, отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде . Раствор промывают 1водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток (1,96 г) продукта хроматографнруют на 200 г геля кремнекислоты прн метиленхлорпдацетоновом градиенте (О-12% ацетона ). Выход 9а-с|зтор-21-гексанО;Илокса-11 3оксп-17а - валерилоксп-1,4 - прегнадиеи-3,20дпопа 1,58 г. П р и мер 18. а) 12 г 9-фторпреднизолона Подвергают реакции апалогичпо примеру 11а с ангидридом изомасляной кислоты вместо ангидрида масляной кислоты. Получают 10,4 г 9а-фтор-11р, 17а-диокси-21-пзобутир ,илокси-1,4-прегнадиен-,3,20-диона. б)10 г 9а-фтор-11|3, 17а-диокси-21-изобутирилоксн-1 ,4-прегнаднен-3,20-диона превращают аналогично примеру 116 взаимодействием е диметилкупратом лит11я в 6,9 г 9а-фтор-11р, 21-дио:кси-17а-изобутирилокси1 ,4-прегнаднен-3,20-дио1на. в)2,1 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-пзобутирилоксн-1 ,4-прегнадиен-3,20-дпона подвергают реакции аналогично примеру 1в е ангидридом пропиоповой кислоты. Получают 1,3 г 9а-фтор-11|3-окси-17а-изобутирилокси-21 -|Пропионилокси-1,4-црегнадиец-3,20диона . Пример 19. 1,2 г 9а-фтор-11|3, 21-диакси-17а - изобутирилокси - 1,4 - ирегпадиеи3 ,20-диона подвергают реакции аналогично примеру 2 с ангидридом масляной кислоты, затем обрабатывают и хроматографируют. Получают 670 мг 21-бутирилокси-9а-фтор11|3-окси-17а-изобут ,ирилокси-1,4 - прегнадиеп-3 ,20-диоиа. Пример 20. а 5 г 9а-фтор-11(5, 17адиокси121-триметилацетокси-1 ,4-прегиадиен3 ,20-диона превращают аналогнчио примеру 116 взаимодействием с диметилкуиратом литня в 3,4 г 9а-фтор-11р, 21-дио-кси-17атриметилацетокси-1 ,4-прегнадиен - 3,20 - диопа . б) 2,4 г 9а-фтор-11р, 21-диокси- 7а-тр)метилацетокси- ,4 - ирегиадиен - 3,20 - диона подвергают реакции аналогично примеру 1в с ангндрлдом масляной кислоты. Получают 1,2 г 9а-фтор-11р-окси-21-проииопилокси-17а-триметилацето;-;си - 1,4 - прс: падиен-3 ,20-дноиа. П рИ м е р 21. 3,1 г 17-беизоилокси-9афтор-11|3 , 21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20диоиа , полученного из 9а-фториреднизолона аналогично примерам 1а н 16 с применением триэтилового эфира ортобензойной кислоты, перемещ шают в среде 30 лгл ииридина с 15 мл ангидрида проппоновой кислоты 1 ч :при комнатной температуре. Обработку проводят аналогично примеру 1в. Продукт очищают иа 450 г геля кремнекислоты при метиленхлоридадетоиовом градиенте (О-12% ацетоиа;. Выход Г7а-6ензоилокси-9а , 11р-ок1Си-21-иропионилокси-1,4ирегнадиеи-3 ,20-диоиа 1,34 г; т. пл. 235° С (с разл.); -22° (пиридии). УФспектр: 234 28800 (метанол). Пример 22. 3,0 г 17а-беизоилокеи-9афтор-1 ip, 21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона нодвергают реакции в среде 30 мл ииридина с 15 мл ангидрида масляной кислоты аиалогично и римеру 2 и обрабатывают. После очистки продукта на 450 г геля кремнекислоты ири метилснхлоридацетоновом градиенте (О-12% j получают 1,9 г 17а-бензоилокси-21-6утирилокси-9а-фтор-11 (3 - окси1 ,4-ирегнадиеп-3,20-диона, т. ил. 218° С (с разл.); +21° (ииридии). УФснектр: 8234 28900 (метанол). Пример 23. 2,8 г 17а-бензоилокси-9фтор-Ир , 21-диокси-1,4-прегиадиеи-3,20-диоиа ио.л,вергают взаимодействию, как в иримере 2, ио с ангидридо.м валериановой кислоты , и обрабатывают. Продукт очищают иа 450 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоноБом градиенте (О-12% ацетона ). Получают 1,81 г 17а-беизоилокси-9аФ - 1(3-окси-21-валерилокси-1,4 - прегнаднен-3 ,20-днона, т. пл. 208 С; --22° (пиридии). УФ-сиектр: В234 29000 (метаиол ). Пример 24. 2,1 г 17а-бе113оилокси-9афтор-11р , 21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20диона подвергают реакции аналогично примеру 2 с а -1гидридом изомасляной кислоты и обрабатывают. Продукт хроматографируют иа 200 г геля кремнекислоты ири метиленхлоридацетоиовом градиенте (0-12% ацетона). Получают 1,09 г 17абеизоилокси-9а-фтор- 11(5-окси-21- изобутирилокси-1 ,4-ирегиадиен-3,20-диоиа. П р и м е р 2о. 1,8 г Г7а-6еизоилокеи-9афтор-11 р, 21-диокси-1,4-нрегиад;1еи-3,20диона нодвергают реакции аиалогичио ири .меру 2 с аигидридом триметилуксусной кислоты. Получают 720 мг 17и-беизоилокси-9а-фтор-11р-окси -21- триметилацетокси1 ,4-ирегиадиен-3,20-Д1юиа. Пример 26. 10 мл тр 1амида гексамет;1;1фосфориой 1числоты перемешивают при 0° С с 1,3 М.Л тиои1;лхлори.1а 30 мин. К смеси добавляют 800 мг 17о:-ацетокси-9атор- , 21-диокси-1,4-ирегнадиеи-3,20иоиа и перемешивают дополпительно 5,5 ч ри 0° С. Смесь нереносят на ледяную воду , экстрагируют этилацетатом и промывают экстракт раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной среды. Высушивают сульфатом натрия и после упаривания в вакууме получают 1 г продукта, который очищают на 65 г геля кремнекнслоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-15% ацетона). Выход 17а-ацетокси-21-хлор-9а-фтор -Пр-окси -1,4-прегнадиен-3 ,20-диона 535 мг, т. пл. 265° С (с разл.); a}|f +101° (пиридин). УФспектр: 8239 15800 (метанол). .Пример 27. Проводят реакцию 1,2 г 9а-фтор-11р, 21-диокси-17а-цропионилокси1 ,4-прегнадиен-3,20-диона с тионилхлоридом в триам1иде гекса метилфосфорной кислоты аналогично примеру 26 и продукт Хроматографируют на 150 г геля кре.мнекислоты цри метиленхлоридацетоновом градиенте (0-15% ацетона). .Выход 860 .,«г 21-хлор-9а-фтор-1 ip- окси- 17а- пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона 860 лгг, т. пл. 229° С (с разл.); -Ь98° (пиридин). УФ-спектр: 8239 15900 (метанол). Пример 28.950 мг 9а-фтор-11р, 21диокси-17а - изобутирилокси - 1,4 - прегнадиея-3 ,20-диона обрабатывают аналогично примеру 26 тиОЕилхлоридом в триамиде гексаметиленфосфорной кислоты. Очищают продукт на 120 г кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О- 15% ацетона). Выход 21-хлор-9а-фтор-11рокси-17а- изобутирилокси -1,4- прегнадиен3 ,20-диона 520 мг; т. нл. 216° С. Пример 29. Проводят реакцию 2,5 г 17а-бензоилокси-9а-фтор-11,р, 21-диокси1 ,4-прегнадиен-3,20-диона аналогично примеру 26 и очищают продукт на 250 г геля кремнекислоты при метиленхлоридацетоновом градиенте (О-12% ацетона). Выход 17а-бензоилокси-21 -хлор-9а-фтор- 11 (3-окси1 ,4-прегнадиен-3,20-диона 1,1 г; т. нл. 256°С (с разл). Формула изобретения Способ получения производных 9-фторпреднизолона общей формулы где R - алканоил с 1-8 атомами углерода 1ИЛИ бензоил; X - хлор или алканоил с 3-8 атомами углерода. отличающийся тем, что соединение общей формулы CHjOH где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом карбоновой кислоты для получения соединений формзлы I, где X - алканоил с 3- 8 атомами углерода или бензоил, или с хлористым тионилом для Получения соединений формулы I, где X - хлор. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, с. 351.

Реферат

Формула