Способ получения кортикоидныхсоединений - SU818488A3

Описание

холодильником в третичном амине, кол лидине, при 120-180 0 (предпочтитель но ITOfc). Окисление 11-окси-стероидов общей формулы (I) до соответствующих 11-кетонов проводят известными способа ми, например с помощью хромовой кислоты . Омыление 21-сложного эфира осу ществляется также известными способами , например в воде или водных спиртах в присутствии кислых катализаторов , таких как соляная, серная кислота, п-толуолсульфокислотЭГГ или основных катализаторов, таких как гидрокарбонат калия, карбонат калия гидроокись натрия или калия. Этерификацию свободных гидроксил ных групп в 21-положении также осуществляют с помощью известных способов . Так, например, можно этерифицировать окси-стероиды с помощью ацилхлоридов или ацилангидридов в присутствии кислот таких как хлористый водород, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота, или в присутствии оснований, таких как карбонат калия, пиридин, коллидин или п-диметиламинопиридин . Пример 1. 15,0 г 6о;-фтор-9-о -бром-11р -окси-21-гексаноилокси1бс -метил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 25 мл коллидина и пере мешивают 15 мин при 1700с. После ох лаждения гидробромид коллидина отфильтровывают и фильтра смешивают с эфиром до прекращения образования осадка. Осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют соляной кислотой и гидрокарбонатом натрия, затем промывают до нейтральной реакции , сушат и сгущают. Вязкий сырой продукт весом 17,7 г очищают хроматографически в колонне с силикагеле перекристаллизовывают из смеси аце .тон-гексан и получают бо -фтор-И окси-21-гексаноилокси-1бо -метил-1 ,4,8-прегнатриен-З,20-дион с т.пл. . .,., Пример 2. 3.85 6о -фтор-И| -окси-21-гексаноилокси-16а;-метил-1 ,4,8-прегнатриен-З,20-диона растворяют в 38,5 мл хлористогометилена . Раствор смешивают с 58 мл метанольного раствора гидроокиси калия и в токе азота (пол азотом) перемешивают 15 мин при комнатной темпера туре. Затем реакционный раствор смешивают с водой до образования двух прозрачных слоев. Экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридкые фазы объединяют, проьвывгиот до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 3,09 г очищают хроматографически, перекрнсталлиэов вают из смеси ацетон-гексан и получают бс6-фтор-11}),21-диокди-160 -метйл-1 ,4,8-прегнатриен-3,20-дион с т.пл. 173С. Пример 3. 1,6 г 6(зС-фтор11 ,21-диокси-1бО(;-метил-1,4 ,8-прёгнатриен-3 ,20-диона растворяют в 8 мл пиридина. Раствор смешивают 4 мл уксусного ангидрида и переешивают 1 ч при комнатной температуре . Затем реакционный раствор вносят в воду и перемешивгиот 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают до нейтральной реакции , сушат и сгущгиот. Сырой продукт весом 1,5 г Очищают хроматографически , перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получгиот бО фтор-11/}-окси-21-ацетокси-1ба5-метил-1 ,4 . 8-прегнатриен-З,20-дион с т.пл. 176с, Пример 4. 2,15 г бО -фтор-ИР , 21-диокси-16С1;-метил-1,4,8-прегнатриен-3 ,20-диона растворяют в 4,3 МП пиридина. Раствор смешивают с 2,15 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре . Спустя 1 ч реакционный раствор выливают-в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу промывгшзт до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 2,6 г очищают хромато-. графически, перекристаллизовывают из смеск хлористый метилен-диизопропиловый эфир и получают б -фтор И -окси-21-бутирилокси-1б (3;-метил-1,4,8-прегнатриен-3 ,20-дион с т.пл. , Пример 5. 2,15 г бЛ-фтор-11 ,21-диокси-1ба{-метил-1,4,8-прегиатриен-3 ,2Ю-диона растворяют в 4,3 мл пиридина. Раствор смешивгшт с 2,15 мл ангидрида вгшериановой кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционный раствор -выпивают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт очи-, щают хроматографически, перекристаллиэовывают из смеси хлористый метиле н-диизопропиловый эфир и получают 6а&-фтор-11 окси-21-валерилокси-1б(-метил-1 ,4,8-прегнатриен-3,20-дион с т.пл. . Пример 6., 300 мг бсй-фтор-11 -окси-21-гексаноилокси-1б-метил-1 ,4,8-прегнатриен-З,20-диона растворяют 8 7,5 мл ацетона, смешивают с 0,36 мл раствора окиси хрома (Vt) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре . Реакционный раствор примешивают в ледяную воду, выпавший осадок отсасывают и растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридный раствор прерывают до нейтральней реакции, сушат и выпаривают в вакуу. Сырой продукт очищают хроматографически, перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получгиот бО(фтор-21-гексаноилокси-1ба -метил-1 ,4,8-пpeгнaтpиeн-3 ,ll,20-тpиoн с т.пл. .

Пример 7. При условиях, описанных в примере 6, 500 мг бо фтор-11/|-окси-21-валерилокси-16оС-метил-1 ,4,8-прегнатриен-3,20-диона окисляют с помощью раствора окиси хрома (rt). Сырой продукт очищгшп: хроматографически и перекристаллиэовывгирт из смеси ацетон-гексан. Получают 6QJ-фтор-21-валерилокси-1ба;-метил-1 ,4,8-прегнатриен-3 ,11,20-трион с т.пл . Формула изобретения Способ получения кортикоидных со динений общей формулы ---CKi где X - -oкcи 4eтилeнoвaя или карбо нильная группа; R - атом водорода или алканоилоксигруппа с числом ных атомов от 1 до б.

отличающийся тем,

что соединения общей формулы

..eR|

(f)

10 где,Х И R имеют вшиеукаэанные значения j ,, подвергают реакции дегидробромирования в коллидине при 12(РС - и Целевой продукт выделяют или, при необходимости, омыляют имеющуюся сложноэфирную группу при помощи основайия , свободную окси-группу этерифиЦируют путем взаимодействия с ацилг ангидридами в присутствии пиридина и 11-окси-группу окисляют хромовым ангидридом . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ 2226552, кл. С 07 С, опублик. 04.01.73. 2.Synthesis of corticosterolds from marine sources, D.E. urst, M,Y. Sheikh, C. DJerassI 3 . Am.Chem. See., 95, 628 1973

Реферат

Формула