Способ получения производных прегнана - SU786906A3

Описание

f 2. -«(.-ориентированная низшая алканоилтиогруппа , с последующим гидролизом или этерификацией в случае необходимости ,

В качестве основания предпочтительно используют гидроокись тетраалкиламмония , алкоголят щелочного или щелочноземельного металла, щелочь, карбонат щелочного металла. Из кислот предпочтительно применяют протонные .числоты (галоидоводородные кислоты, серную и хлорную кислоты, органические сульфокислоты) и кислоты Льюиса {трехфтористый бор. или эфират трехфтористого бора), а также карбоновые кислоты средней силы (щавелевую, муравьиную и тиоуксусную кислоты).

Изомеризацию предпочтительно проводят в среде безводного апротонного растворителя с каталитическим количеством кислоты или основания. ,

Присоединение алкантиокислот проводят предпочтительно при нагревании и в случае необходимости при облучении ультрафиолетовым светом.

Соединения формулы Т являются антагонистами альдостерона: .они усиливают выделение натрия и способствуют сохранению калия в организме, в связи с чем могут найти применение в качестве мочегонных средств.

Пример 1. К раствору .100 мг 19, 21-диокси-17о(-прегна-4,6-диен-3 ,20-ДИОН-19,21-диацетата в 2,5 мл этанола прибавляют 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мин нагревают до температуры кипения. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют выпариванием в вакууме, остаток растворяют в 1 мл пиридина и обрабатывают 0,5 мл уксусного ангидрида . После вьщерживания в течение 17 ч при комнатной температуре смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в эти.пацетате, последовательно промывают 1 н. соляной кислотой,разбавленным раствором бикарбоната натрия и опять водой, высушивают сульфатом натрия и отгоняют растворитель Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью гексан-этилацетат-ацетон (12:2:1), получая сначала небольшой погон регенерированного исходного вещества и. затем основную фракцию целевого 19,21-диокси-прегна-4,б-диен 3,20-дион-19 ,21-диацетата, т.пл.152154С (метиленхлорид-эфир) .

Аналогичным образом, исходя из соответствующег 17-о1-соединения, можно получить также 21-окси-19-метоксипрегна-4 ,б-диен-3,20-дион-21 ацетат , т.пл.159-1б1 С ,.Jg+176 (с 0,5 хлороформ).

Исходное вещество 17-«А-прегнанного ряда получают следующим образом

а) Из 34 г калия и 980 мл трет.-бутанола в атмосфере аргона приго товляют раствор трет,-бутилата калия и к нему быстро по каплям прибавляют раствор 45 г 3,3-этилендитио-18-оксиандроста-4 ,б-диен-17-она в 100 мл 1,2-диметоксиэтана при комнатной температуре в атмосфере аргона . После перемешивания в течение 15 мин к реакционной смеси в течени 90 мин При 25°С приливают раствор 35,5 г тозилметил-изоцианида в 100 1,2-диметоксиэтана, перемешивают смесь еще 1 ч и выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют метиленхлоридом , соединенные органические вытяжки промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме , создаваемом с помощью водоструйного насоса. Остаток хромато ,графируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью гексан-этиленацетат

. (4:1) и получают 24 г 3,3-этилендитио-17о{ .-цианоандроста-4 , б-диен-19-ола с т.пл.180-181°С после однократной перекристаллизации из смоси

метиленхлорид-диизопропиловый эЛир; Го. Зчэ +162° (с о ,14 ; хлороформ) . Повторное элюирование же смесью растворителей дает 12 г 3,3-этилендитио-17о (-цианоандроста-4 , 6-диен-19-ола с т.пл. 211-213°С (метиленхлорид-этилацетат );СД1 61 Дс 0,48; хлороформ).

б)К раствору 24 г 3,3-этилендитио-17с4 .цианоандроста-4 , 6-диен-19-ола в 450 мл 1,2-диметокс 1Этана прибавляют при по каплям в те .чение 15 мин и при перемешивании 400 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия, затем нагревают до и при этой температуре перемешивают еще 1 ч. Продукт растворяю в метиленхлориде, органическую фазу поочередно промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия, снова водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Путем элюирования смесью толуол-этилацетат (95:5) получают 3,З-этилендитио-19-оксиандроста-4 , 6-диен-17 1-карбальдегид.

в)Раствор 6,7 мл формальдегиддиметилтиоацеталь-5-оксида в 80 мл тетрагйдрофурана обрабатывают в атмосфере аргона при 13,5 мл 1,6 н. раствора бутиллитрия в гексане , прибавляя его по каплям так, чтобы температура не превышала -17° Затем к реакционной смеси прикапывают раствор 13 г 3,З-этИлентио-19-оксиандроста-4 , б-диен-17о1-карбальдегида в 100 мл тетрагйдрофурана в течение 30 мин и перемешивают еще

30 мин. Реакционную смесь выливают в воду, смешанную со льдом, и продукт растворяют в этилацетате. Соединенные органические вытяжки прО

мывают поочередно водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Пу.сем элюирования .смесью гексан-этилацетат (1:1) регенерируют ненасыщенный исходный материал, затем смесью этилацетат-ацетон (2:1) элюируют фракции, которые после отгонки растворителя представляют собой кристаллическую изомерную смесь 3,3-этилендитио-21|-метилсульфинил-21 -метилтио-17о -прегна-4 ,6-диен-19 ,20|-диола, которую обрабатывают дальше без разделения.

г)К раствору 15., 9 г смеси изомеров , полученной согласно п. в),

в 960 мл ацетона прибавляют 42 мл воды, 12 г хлористой ртути (П) и

12г карбоната кадмия, перемешивают 5 ч при комнатной температуре и отфильтровывают на нутче через слой диатомовой зег-ши. Остаток на Фильтр экстрагируют метиленхдоридом, вытяжку соединяют с первоначальным фильтром и выпаривают. Полученную неочи1деннуп смесь изомерных 19,20 -диокси-21 -метилсульфинил-21|-метитио-17сз (.-прегна-4 , 6-диен-З-онов обрабатывают непосредственно на следующей стадии.

д)Изомерную смесь стадии г) ратворяют в 300 мл тетрагидрофурана, прибавляют к ней 50 мл 5 н. соляной кислоты и перемешивают в течение

13ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2 л воды смешанной со льдом, и продукт растворяют в метиленхлориде, Соединенные вытяжки промывают поочередно разбавленным раствором карбоната натрия , водой и насьпденным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме Остаток хромат.ографируют на колонке силикагеля; путем элюирования смесь гексан-ацетон (2:1) получают 19,21-диокси-17о1 .-прегна-4,6-диен-3,20-дион .

Пример 2 . Раствор 1,4 г полученного согласно примеру 1 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-З,20-дион-19 ,21-диацетата в 80 мл метанола смешивают с раствором 1 г бикарбоната натрия в 20 мл воды, затем перемешивают в течение 4 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Отделяют орган.ическую фазу, промывают раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и выпаривают .

Хроматография на силикагеле и элюирование смесью гексан-этилацетат (1:1) дают 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-3 ,20-дион-19-ацетат, который после повторного растворения в смеси метиленхлорид - изопропиловый эфир плавится при ЮО-ЮЗ С.

Пример 3. К раствору 100 мг19 ,21-диоксипрегна-4,6-диен-З,20-диондиацетата в 6,5 мл метанола с прибавляют раствор 211 мг бикарбоната натрия в 2,6 мл воды, кипятят 3 ч с обратным холодильником и концентрируют в вакууме. Раствор остатка в метиленхлориде промывают 15%-ным

- водным раствором хлористого натрия, высушивают суль Ъатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси гексан-этилацетат (1:1) и хроматографируют на силикагеле.Продукт после упаривания растворителя

- перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-эфир-диизопропиловый эфир, причем .получают 19,21-диоксипрегна-4 ,6-диен-З,20-дион с т.пл.161« .

0 в аналогичных условиях и при тех же самых весовых и объемных количествах , что описано выше, этот целевой продукт получают из следующих с,оответствующих эфиров: 19-моноацетат,

5 21-моноацетат, 21-монопивалат, 19- ацетат-21-пивал ат , 19-ацетат-21.-валерианат , 19-ацетат-21-бензоат, 19-формиат-21-бензоат, 19-бутират-21-ацетат и 19,21-дибутират.

Q Пример 4. Раствор 500 мг 19,21-диоксипрегна-4,6-диен-З,20-дион-19-ацетата в 14 мл метанола и 0,8 мл тиоуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к нему воду до помутнения раствора. Реакционную смесь упаривают в вакууме при температуре не выше 45°С досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюирование смесью гексан-ацетон (4:1) .дает хроматографически чистый 7с -ацетилтио-19 ,21-диоксипрегн-4-ен-3,20-ЛИОН-19-ацетат , который получают путем лиофилизации из водного метанола в аморфном состоянии. , ИК-спектр (в метиленхлориде): 3469,2950,1740,1690, 1670, 1625, 1385,1365,1255,1335,1230,1120,1080, 1040,955,910 CM-l

Аналогично из 21-окси-19-метоксипрегна-4 ,6-диен-З,20-дион-21-ацетата получают 7о(.-ацетилтио-21-окси-19-метоксипрегн-4-ен-З ,20-дион-21-ацетат в аморфном состоянии (выпадает из

водного метанола) ;fo(. 78 (с 0,5, хлороформ).

ИК-спектр (метиленхлориде) :2950, 1745,1720,1690,1670,1720,1275,1360, 1235,1120,1085,965 см

Пример 5. К раствору 286 мг

19,21-диоксипрегна-4,6-диен-З,20-дион-19-ацетата в 3 мл пиридина прибавляют 1,5 мл бензоилхлорида, выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин и вьшивают в

воду, смешанную со льдом, После пе

Реферат

Формула