Способ получения флуметазона, соединение - RU2004100309A

Реферат

1. Способ получения флуметазона (6α, 9α-дифтор-11β,17α,21-тригидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона), флуметазон 21-ацетата или его 17-карбоксиландростенового аналога формулы:

включающий

(а) реакцию соединения формулы (II)

с хлористым бензоилом с образованием 3-енольного сложного эфира формулы (IIIa):

b) реакцию енолбензоата (IIIa) с электрофильным фторирующим агентом для введения фтора в С6-положение с образованием соединения формулы (IIIb):

(с) снятие защитной группы с положения С3 соединения (IIIb) с образованием соединения формулы (IV):

(d) фторирование 9, 11-эпоксигруппы соединения IV реакцией с фтористоводородной кислотой с получением 21-ацетата флуметазона, и необязательно

(е) гидролиз 21-ацетата флуметазона в присутствии или в отсутствие окисляющего агента с получением соединения (I) или флуметазона, соответственно.

2. Способ по п.1, в котором 21-ацетат флуметазона на стадии (е) подвергают гидролизу раствором гидроксида калия в метаноле.

3. Способ по п.1 или 2, в котором окисляющий агент, используемый на стадии (е), представляет собой водный раствор пероксида водорода.

4. Способ по п.1, в котором электрофильный фторирующий агент представляет собой 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат).

5. Способ по п.1, в котором снятие защитной группы в положении С3 на стадии (с) осуществляют с использованием водного раствора метабисульфита и аммиака.

6. Способ по п.1, в котором реакционная среда, используемая на стадии (а), представляет собой N,N’-диметилацетамид и пиридин, а реакционная среда, используемая на стадии (b), представляет собой ацетонитрил в присутствии воды.

7. Способ по п.1, в котором температура реакции на стадии (а) составляет от 80 до 85°С, а на стадии (b) - -5°C±2°C.

8. Соединение формулы (V):

в котором Х представляет собой водород или фтор.