19-нор c3, 3-дизамещенные c21-n-пиразолильные стероиды и способы их применения - RU2015149008A
Код документа: RU2015149008A
Формула
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
представляет собой простую или двойную связь;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, галогеналкил, например, -CHF2, -CH2F, -CH2CH3, -CH2CH2CH3), замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил;
R2 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил или -ORA2, где RA2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил;
R3a представляет собой водород или -ORA3, где RA3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил или замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил, и R3b представляет собой водород; или R3a и R3b объединены с образованием оксо (=O) группы;
каждый из R4a и R4b в каждом случае независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-6 алкил или галоген, при условии, что если
между C5 и C6 представляет собой простую связь, тогда водород в положении C5 и заместитель R4a, каждый независимо, представлен в альфа- или бета-конфигурации, и R4b отсутствует;
каждый из R5, R6 и R7 в каждом случае независимо, представляют собой водород, галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, галогеналкил), замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил;
RGA в каждом случае независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C3-6 карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, кислород-защитную группу, если присоединен к кислороду, азот-защитную группу, если присоединен к азоту, или две RGA группы взяты с промежуточными атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и
где R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный алкокси или одной-двумя галогеновыми группами (например, фтор), или где по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, -CH3, -CH2CH3, галогеналкил, например, -CF3), где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный алкокси или одной-двумя галогеновыми группами (например, фтор), и по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, например, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, -CH3, -CH2CH3, галогеналкил, например, -CF3), где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором соединение выбрано из соединения формулы (I-A):
4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором соединение выбрано из соединения формулы (I-B):
5. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил.
6. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный группой алкокси.
7. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или двумя галогенами (например, фтором).
8. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2O CH2CH3 или -CH2CH3.
9. Соединение по п.8, где R1 представляет собой -CH3.
10. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, замещенный или незамещенный циклопропил, фтор или хлор.
11. Соединение по п.10, где R2 представляет собой -CH3 или -OCH3.
12. Соединение по п.11, где R2 представляет собой -OCH3.
13. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой водород.
14. Соединение по п.1, в котором R3a и R3b оба представляют собой водород.
15. Соединение по п.1, в котором
представляет собой простую связь, и оба R4a и R4b представляют собой водород.
16. Соединение по п.1, в котором
представляет собой простую связь и оба R4a и R4b представляют собой фтор.
17. Соединение по п.1, в котором
представляет собой простую связь и R4a представляет собой водород, фтор, -CH3 или -CF3.
18. Соединение по п.1, в котором
представляет собой простую связь, и R4a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил или галоген, и R4b представляет собой водород.
19. Соединение по п.18, где R4a представляет собой фтор.
20. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой водород.
21. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере два из R5, R6 и R7 представляют собой водород.
22. Соединение по п.1, в котором все из R5, R6 и R7 представляют собой водород.
23. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил (например, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, галоген, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или -S(=O)2N(RGA)2, где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
24. Соединение по п.23, в котором по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой -CN.
25. Соединение по п.23, в котором по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или -S(=O)2N(RGA)2, где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
26. Соединение по п.25, в котором по меньшей мере один из R5, R6 и R7 представляет собой -S(=O)2RGA.
27. Соединение по п.25, в котором RGA представляет собой -CH3.
28. Соединение по п.1, в котором R5 и R7 представляют собой водород.
29. Соединение по п.1, в котором R6 представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, -CH3, -CH2CH3, галогеналкил, например, -CF3), где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
30. Соединение по п.29, в котором R6 представляет собой -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или -S(=O)2N(RGA)2, где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
31. Соединение по п.29, в котором R6 представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN или замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, -CH3, -CH2CH3, галогеналкил, например, -CF3), где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
32. Соединение по п.1, в котором R2, R3a, R3b, R4a и R4b представляют собой водород.
33. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере три из R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
34. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере четыре из R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
35. Соединение по п.1, в котором по меньшей мере пять из R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, R6 и R7 представляют собой водород.
36. Соединение по п.35, в котором R6 представляет собой галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, -CH3, -CH2CH3, галогеналкил, например, -CF3), где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
37. Соединение по п.36, в котором R6 представляет собой -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA или -S(=O)2N(RGA)2, где RGA представляет собой замещенный или незамещенный C1-2 алкил.
38. Соединение по п.36, в котором R6 представляет собой -CN.
39. Соединение по п.36, в котором R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, галогеналкил, например, -CF3, -CHF2, -CH2F) или алкокси.
40. Соединение по п.1, в котором соединение выбрано из группы, включающей:
41. Соединение по п.2, где соединение выбрано из группы, включающей:
42. Соединение по п.3, где соединение выбрано из группы, включающей:
43. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый эксципиент.
44. Способ лечения ЦНС-связанного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
45. Способ по п.44, в котором ЦНС-связанное расстройство представляет собой расстройство сна, аффективное расстройство, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или когнитивной способности, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройства аутистического спектра, боль, травматическое поражение головного мозга, сосудистое заболевание, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, и/или абстинентный синдром отмены или шум в ушах.
46. Способ по п.44, в котором соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно.
47. Способ по п.44, в котором соединение вводят в течение длительного времени.
